Toxicidade dos óleos essenciais
Este capítulo aborda a identificação, avaliação e gerenciamento de riscos tóxicos associados ao uso de óleos essenciais.
Efeitos adversos
Toxicologia é o estudo de eventos prejudiciais ou adversos que ocorrem como resultado de interações entre substâncias estranhas (xenobióticos) e sistemas vivos. A Agência de Proteção Ambiental (EPA) define um efeito adverso como 'qualquer mudança bioquímica, fisiológica, anatômica, patológica e / ou comportamental que resulte em comprometimento funcional que pode afetar o desempenho de todo o organismo ou reduzir a capacidade do organismo de responder a um desafio adicional. ' Nem todos os efeitos xenobióticos são adversos, e o julgamento do que constitui um efeito adverso às vezes é difícil.
A toxicidade pode se manifestar localmente ou sistemicamente de várias maneiras. Pode envolver a interrupção reversível ou irreversível dos processos bioquímicos normais, o que pode resultar em comprometimento ou perda da viabilidade celular e capacidade regenerativa. Em casos extremos, órgãos inteiros podem falhar e o organismo pode morrer. A toxicidade aguda localizada geralmente afeta os órgãos responsáveis pela absorção e eliminação devido a fatores como a presença de determinadas enzimas, suprimento sanguíneo local e capacidade regenerativa do órgão. Estes incluem pele, estômago, fígado, intestinos, pulmões e rins. Esse tipo de toxicidade recebe o nome do órgão ou tecido afetado, por exemplo, nefrotoxicidade para os rins e hepatotoxicidade para o fígado. A toxicidade sistêmica pode assumir a forma de carcinogenicidade, imunidade prejudicada, alterações no peso corporal, etc.
A toxicidade também depende da frequência de uso e da suscetibilidade do indivíduo. A sensibilidade individual a substâncias potencialmente tóxicas pode variar consideravelmente, dependendo de fatores como idade, sexo, perfil genético, estado nutricional e estado de saúde. Isso pode ser explicado por diferenças na capacidade metabólica e eliminatória, interações medicamentosas e assim por diante ( Dybing et al 2002 ). Portanto, bebês, pessoas que tomam medicamentos prescritos, mulheres grávidas, idosos e pessoas com doenças potencialmente fatais podem estar em maior risco.
Substâncias toxicas
O contato com substâncias potencialmente nocivas é inevitável. Eles são encontrados em alimentos, água, ar, produtos de limpeza, medicamentos e produtos de higiene, e são encontrados tanto no local de trabalho quanto em casa. Entre os 'venenos' encontrados em alimentos comumente consumidos estão glicosídeos cianogenéticos (precursores de cianeto) em sementes de maçã e amêndoas, alcalóides teratogênicos em batatas verdes, isotiocianato de alila em repolho e brócolis e acetaldeído, um carcinógeno encontrado na maioria das frutas e em muitos vegetais. As quantidades dessas substâncias tóxicas às quais estamos expostos normalmente não representam um perigo porque são tratadas com eficiência pela desintoxicação do corpo e outros mecanismos de defesa. O processo de avaliação de risco é descrito a seguir.
No caso dos medicamentos, deve ser encontrada uma dose em que os benefícios terapêuticos superem os efeitos adversos. Uma estimativa aproximada da janela de segurança do medicamento pode ser obtida a partir do índice terapêutico (TI), conforme mostrado no Quadro 3.1 . Quanto maior o valor de TI, maior é a margem de segurança. Para drogas comumente usadas, TI varia de cerca de 2 para digoxina a cerca de 100 para diazepam. Notavelmente, o TI para o etanol é cerca de 10. O TI é considerado uma medida de segurança muito aproximada porque pode variar entre indivíduos, espécies, pontos finais e vias de administração. Também existe a possibilidade de efeitos tóxicos idiossincráticos. Uma estimativa mais útil da segurança do medicamento é a margem padrão de segurança ( Caixa 3.1 ), que compara a dose mais baixa necessária para produzir um efeito tóxico com a dose mais alta necessária para produzir um efeito terapêutico. Esta estimativa não se baseia no fato de as inclinações das curvas de dose-resposta serem semelhantes. Um valor <1 significaria que uma dose eficaz em 99% da população seria tóxica em mais de 1% ( Fleming 2003 )
Caixa 3.1 Estimando a margem para segurança de medicamentos
Onde LD 1 e LD 50 são as doses que causam mortes em 1% e 50% de uma população de teste, ou mais geralmente, TD 1 e TD 50 são as doses que causam um efeito tóxico em 1% e 50% de uma população de teste; ED 50 e ED 99 são as doses que causam um efeito terapêutico em 50% e 99% da população de teste.
De acordo com Paracelsus (1493-1541), todas as substâncias são potencialmente tóxicas e sua toxicidade está relacionada à dose administrada. No entanto, seria mais correto dizer que a toxicidade de uma substância depende de sua concentração no local do dano e de sua toxicidade inerente, ou seja, sua toxicidade toxicocinética (relacionada ao seu movimento para o local de ação) e toxicodinâmica (relativa ao seu características de ações em sites de destino). Esses incluem:
Deve-se ter em mente que uma substância xenobiótica pode ser inerentemente tóxica ou pode ser metabolizada em uma substância tóxica no corpo. Para obter mais detalhes sobre a toxicocinética, consulte o Capítulo 4 .
Onde houver informações sobre a toxicidade dos óleos essenciais em humanos, nós as usamos preferencialmente ao longo deste livro. Onde essas informações não estão disponíveis, tentamos extrapolar a partir de dados mais indiretos obtidos de estudos com células e animais. Também consideramos as ações conhecidas dos constituintes antitóxicos, bem como dos tóxicos.
Toxicidade de misturas
Os testes de toxicidade preocupam-se mais frequentemente com substâncias puras isoladas do que com misturas, e modelos sofisticados foram desenvolvidos para avaliar sua segurança. Os óleos essenciais, que são categorizados pelas agências reguladoras como 'substâncias naturais complexas', apresentam um desafio particular porque não são apenas misturas, mas diferentes lotes / fontes / variedades contêm diferentes concentrações de constituintes tóxicos. Uma abordagem padrão para regulamentação, entretanto, é assumir o nível mais alto. Isso não é irracional, exceto que há uma suposição de que a mistura refletirá com precisão a toxicidade de seus constituintes.
Em muitas aplicações, dois ou mais óleos essenciais são freqüentemente empregados em combinação. Quando esses óleos contêm o mesmo constituinte tóxico, ou diferentes constituintes que exibem o mesmo tipo de toxicidade, isso deve ser levado em consideração ao considerar as doses máximas seguras. Isso pode se aplicar a irritantes da pele, alérgenos, fototoxinas, neurotoxinas, teratógenos, carcinógenos, hepatotoxinas ou agentes de drogas. Neste livro, presumimos que tais ações são aditivas. Por exemplo, os óleos de capim-limão e murta-limão contêm citral e ambos têm limites de 0,7% para sensibilização da pele (e também teratogenicidade), assumindo 80% de citral e um limite de citral de 0,6%. Mas se os dois óleos essenciais fossem usados juntos, o limite precisaria ser 0,7% dos óleos combinados.
Interações entre compostos
A toxicidade de uma substância pode ser aumentada ou diminuída por meio de interações com outras substâncias presentes no corpo. No caso de um óleo essencial administrado, as interações podem ocorrer entre um ou mais de seus constituintes, bem como entre um constituinte e uma droga ortodoxa ou um alimento.
As interações entre os constituintes de uma mistura são notoriamente difíceis de prever. Quando duas ou mais substâncias são coadministradas, três resultados são possíveis. A mais simples é a 'aditividade', em que a ação e a potência da mistura são as previstas a partir das ações e quantidades conhecidas de seus constituintes. 1 Uma segunda possibilidade é a 'sinergia' (às vezes chamada de sinergismo ou potencialização). Nesse caso, a ação da mistura é significativamente maior do que seria esperado com base na aditividade. No contexto da farmacologia, isso seria desejável porque a dose terapêutica pode ser reduzida. No entanto, em termos de toxicologia, um efeito intensificado seria indesejável. O terceiro resultado possível é o "antagonismo", que é o oposto de sinergia. Ao administrar duas substâncias simultaneamente, a ação observada é menor do que o previsto. Embora isso possa ser desfavorável para um efeito terapêutico, seria benéfico para a toxicidade.
Um efeito aparentemente sinérgico foi observado quando acetato de linalil, terpineol e (±) -cânfora foram testados individualmente ou em pares quanto à atividade in vitro contra duas linhagens de células de câncer de cólon humano. Nem a cânfora nem o terpineol isoladamente tiveram qualquer efeito, o acetato de linalil teve um efeito mínimo e o acetato de linalil e o terpineol juntos foram moderadamente eficazes, causando 33% e 45% de redução na proliferação das duas linhas celulares. No entanto, quando todos os três compostos foram usados juntos, a proliferação celular foi reduzida em 50% e 64% nas duas linhas celulares. Não houve efeito tóxico nas células intestinais normais ( Itani et al 2008 ).
Um efeito antagônico em óleos essenciais é exemplificado pela toxicidade reduzida do carvacrol na presença de timol ( Karpouhtsis et al 1998 ). Aparentemente, isso se manifesta no óleo de tomilho com alto teor de timol e / ou carvacrol, que contém um total combinado de 30,9-79,9% de timol mais carvacrol (ver Cap. 13, p. 266-267 ). Os valores de DL 50 oral em ratos destes constituintes são 980 mg / kg e 810 mg / kg, respetivamente. (LD 50 é definido em 'Toxicidade oral aguda' abaixo.) Se assumirmos um LD 50 médio para cada um de 895 mg / kg, então o LD 50 de um óleo de tomilho timol / carvacrol CT variaria de um possível 1.118–2.887 mg /kg. No entanto, o LD 50 oral de rato desse tipo de óleo de tomilho é 4.700 mg / kg, tornando-o cerca de metade da toxidade que seria prevista a partir do teor de timol e carvacrol. O antagonismo na sensibilização da pele é conhecido como inibição. (+) - Limoneno teve um efeito de inibição na sensibilização ao cinamaldeído em 3 de 11 indivíduos humanos, e o eugenol teve um efeito de inibição semelhante em 7 dos mesmos 11 indivíduos sensíveis ao cinamaldeído. Postula-se que isso pode ser devido à inibição competitiva no nível do receptor ( Guin et al 1984 ). O mesmo pode ser verdadeiro para o timol e o carvacrol, que são isoméricos.
Como frutas e vegetais, os óleos essenciais contêm misturas complexas de produtos químicos que podem ser prejudiciais e / ou protetores. As plantas são vulneráveis ao estresse oxidativo porque produzem oxigênio e espécies reativas de oxigênio durante a fotossíntese. Como proteção, as plantas biossintetizam uma variedade de antioxidantes potentes. Uma ação antioxidante é considerada fundamental para muitos efeitos antitóxicos, como atenuação da fototoxicidade, alergenicidade ou mutagenicidade. Isso pode ser visto, por exemplo, nas ações anti-hepatotóxicas de carvacrol, timol e eugenol ( Jiménez et al 1993 ; Kumaravelu et al 1995 ), o efeito gastroprotetor de 1,8-cineol ( Santos & Rao 2001 ), a ação antinefrrotóxica de timoquinona ( Badary 1999 ) e a ação antimutagênica do linalol ( Beri 
et al 2007 ). Veja também a Tabela 9.3 .
Em outros casos, um efeito pode ser visto como um contra-ataque à toxicidade potencial ou simplesmente como terapêutico, por exemplo, os efeitos anticonvulsivantes do óleo de erva-doce ou óleo de cominho ( Pourgholami et al 1999 ; Sayyah et al 2002b ), a ação antiasmática do açafrão óleo e pode mudar o óleo ( Li et al 1998 ; Qian et al 1980 ) e a ação anticarcinogênica de (+) - limoneno e álcool perílico no câncer de pele ( Lluria-Prevatt et al 2002 ; Raphael & Kuttan 2003a , 2003b ).
Um efeito observado pode ser aumentado ou diminuído por constituintes de uma mistura que não expressam esse efeito diretamente. Por exemplo, em óleos essenciais que contêm pequenas quantidades de carcinógenos, a presença de grandes quantidades de constituintes antioxidantes, antimutagênicos e anticarcinogênicos pode tornar o óleo não carcinogênico (ver cap. 9 , p. 183).
Embora a toxicidade de um óleo essencial nem sempre possa ser prevista a partir de sua composição química, as ações dos principais constituintes tendem a dominar. Por exemplo, a toxicidade do salicilato de metila e do óleo de gaultéria (~ 98% de salicilato de metila) são essencialmente idênticas, a carcinogenicidade do safrol é muito semelhante à do óleo de sassafrás (62-90% de safrol) e o potencial de sensibilização da pele ao cinamaldeído é muito semelhante ao do óleo de cássia (73–90% de cinamaldeído). Em muitos outros óleos essenciais, os compostos tóxicos ocorrem apenas como constituintes menores e, quando há compostos antitóxicos presentes em concentrações muito maiores, a toxicidade é improvável. Quando nem os constituintes tóxicos nem os antitóxicos predominam, as suposições quanto ao resultado são mais problemáticas.
Toxicidade humana
O número de incidentes de uma reação adversa a um óleo essencial depende de:
Por exemplo, os dois óleos essenciais mais usados na aromaterapia são a lavanda e a árvore do chá, mas há mais casos confirmados de envenenamento e reações adversas na pele para o óleo da árvore do chá do que para o óleo de lavanda. Nesse cenário, tanto o número de pessoas expostas quanto o grau de exposição são semelhantes, mas o óleo da árvore do chá é inerentemente mais tóxico. Da mesma forma, os óleos de casca de canela e hortelã são amplamente usados como agentes aromatizantes em gomas de mascar, pastas de dente e enxaguatórios bucais, mas há mais reações adversas orais relatadas para a canela do que para a hortelã.
A maioria das reações à canela é alérgica, e tais reações devem-se a exposições repetidas. A exposição repetida a substâncias tóxicas em doses tóxicas subagudas pode levar a uma variedade de efeitos crônicos devido ao acúmulo de uma substância no corpo a um nível tóxico ou a um efeito cumulativo em tecidos e / ou órgãos. Aqui, podemos estar lidando com os mesmos sinais e sintomas evidentes de envenenamento que na exposição aguda, ou diferentes, como os que podem resultar, por exemplo, da supressão crônica de certas enzimas. Esta pode ser uma consideração quando produtos que contêm óleos essenciais ou seus constituintes são usados regularmente.
A intoxicação por sobredosagem acidental é o tipo de toxicidade relatado com mais frequência em humanos, seguido por reações cutâneas adversas. (O último pode de fato ser mais prevalente, mas apenas a Suécia tem um sistema de relatórios para eles.)
Envenenamento
Praticamente todos os casos de intoxicações graves por óleos essenciais são consequência da ingestão oral do óleo não diluído, em quantidades muito superiores às doses terapêuticas. A julgar pelas grandes quantidades ingeridas, alguns provavelmente foram suicídios. (A morte por overdose de óleo essencial é lenta e pode levar de 15 minutos a 3 dias.) Dos muitos acidentes não fatais, apenas dois casos citam efeitos nocivos de longo prazo, um envolvendo óleo de gaultéria e um óleo de semente de minhoca ( Kröber 1936 ; Heng 1987 ). Em casos fatais ou quase fatais, uma variedade de sinais e sintomas são possíveis, como convulsões, vômitos e respiração rápida, dependendo do óleo essencial ingerido (ver Tabela 15.1 ).
Muitos casos de envenenamento por óleo de gaultéria foram registrados. Em seis casos de intoxicação em adultos, três pessoas sobreviveram após a ingestão de 6 mL, 16 mL e 24 mL, e três morreram por ingestão de 15 mL, 30 mL e 80 mL ( Stevenson 1937 ). Nenhum desses casos recebeu qualquer intervenção médica. Se tomarmos uma média das doses não fatais (15,3 mL) e uma média das doses fatais (41,7 mL), isso dá uma dose letal média humana de 0,2-0,6 mL / kg, assumindo que os indivíduos tinham peso médio. 2
Cânfora e salicilato de metila, e os óleos de cravo, canela e eucalipto, são mais freqüentemente e consistentemente relatados como causadores de toxicidade. Existem muitos casos de envenenamento por óleo de eucalipto, e acredita-se que seja fatal para humanos em doses orais entre 30 mL e 60 mL ( Gurr & Scroggie 1965 ).
Nos últimos anos, os casos de ingestão de óleo da árvore do chá aumentaram nos EUA, passando de 280 incidentes e 11 reações adversas em 2001 para 966 incidentes e 30 reações adversas em 2006. Para comparação, as reações adversas ao óleo de cravo foram 10 e 13 em nos mesmos dois anos ( Tabela 3.1 ). Com menos frequência, a ingestão de citronela, hissopo, poejo, sálvia, sassafrás, thuja ou óleo de semente de minhoca tem causado toxicidade em humanos. Esta pode não ser uma lista abrangente, uma vez que a maioria dos óleos essenciais provavelmente causará problemas sérios se ingeridos em quantidade suficiente. A disponibilidade também pode influenciar as estatísticas, como sugere o aumento de casos de árvore do chá.
As informações estão incompletas Bronstein et al 2007 ; Lai et al 2006 ; Litovitz et al 2001 , 2002 ; Watson et al 2003 , 2004 , 2005 . Informações para óleos específicos não registrados antes de 2001.
A maioria dos casos de envenenamento por óleo essencial envolve acidentes com crianças pequenas, geralmente entre 1 e 3 anos de idade. Aproximadamente 75% dos casos nos EUA são em crianças de até 6 anos de idade ( Tabela 3.2 ). Os pais (e consumidores em geral) precisam estar cientes dos riscos. Talvez ao contrário do que se esperava, as crianças bebam um óleo essencial não diluído. Um relato fala de uma criança de 10 meses que se levantou em seu berço, pegou uma garrafa de óleo canforado, removeu a tampa e bebeu aproximadamente 1 onça (cerca de 30 mL) ( Jacobziner & Raybin 1962a ). Em um relatório australiano de envenenamento por óleo de eucalipto, 78 de 109 crianças de 5 anos ou menos ingeriram soluções destinadas à vaporização, e a maioria tinha idades de 1-3 anos ( Day & Ozanne-Smith 1997 ).
Tabela 3.2
Incidentes de óleo essencial relatados ao banco de dados central de toxicidade nos EUA 1997–2006
As informações estão incompletas Bronstein et al 2007 ; Lai et al 2006 ; Litovitz et al 1998 , 1999 , 2000 , 2001 , 2002 ; Watson et al 2003 , 2004 , 2005 .
As crianças correm risco porque:
Alguns infelizes bebês morreram porque um dos pais administrou o óleo essencial por engano, pensando que era, por exemplo, óleo de rícino. Alguns morreram porque o óleo essencial foi administrado intencionalmente, seja por um dos pais ou por um médico, que não estava ciente das consequências tóxicas. Mas, na maioria dos casos, um frasco de óleo essencial estava ao alcance da criança e eles conseguiram abri-lo.
O envenenamento por óleo essencial em crianças não é um problema novo. Em 1953, Craig & Fraser (citado em Craig 1953 ) relataram que de 502 casos de envenenamento acidental em crianças (1931–1951, Aberdeen e Edimburgo), 74 foram devido a óleos essenciais. Das 454 mortes por envenenamento acidental na infância que ocorreram na Grã-Bretanha durante um período semelhante, 54 foram causadas por óleos essenciais ( Craig 1953 ). Estatísticas compiladas para os EUA mostram que em 1973 houve relatos de 530 ingestões de produtos contendo cânfora, 415 em crianças menores de 5 anos ( Phelan 1976 ). No mesmo ano, os médicos recomendaram que a venda de óleo canforado fosse restringida ( Bellman 1973 ) Em todos esses casos, os produtos envolvidos eram preparações de venda livre (OTC), sendo a maioria óleo canforado. Muitos produtos OTC contêm cânfora a 1–10% ( Kauffman et al 1994 ). O óleo canforado contém quantidades semelhantes de cânfora a vários óleos essenciais (20%), e o risco desses óleos para crianças é muito semelhante.
Também ocorreram sérios incidentes tóxicos em crianças pequenas que inalaram preparações contendo óleos essenciais que foram instilados por engano na cavidade nasal (ver cap. 6, p. 108 ).
Reações cutâneas adversas
Nunca houve registro de fatalidade decorrente da absorção cutânea de um óleo essencial. A toxicidade sistêmica não fatal é possível, embora isso tenha ocorrido muito raramente. A verdadeira extensão das reações adversas da pele aos óleos essenciais não é conhecida e as estimativas variam amplamente.
Fotossensibilidade
Entre os óleos essenciais conhecidos por aumentar a sensibilidade à luz, apenas os óleos cítricos são amplamente utilizados. Óleos de bergamota, limão e lima são as causas de fotossensibilidade mais comumente relatadas (ver Cap. 5, p. 85 ). No momento em que este artigo foi escrito, o último relatório que pudemos encontrar era sobre o óleo de bergamota ( Kaddu et al 2001 ). Limões frescos, geralmente usados durante o tempo ensolarado, também são uma causa frequente.
Dermatite de contato
A maioria dos casos de dermatite de contato a óleos essenciais é alérgica, ao contrário de irritante, mas, no contexto deste capítulo, a diferença é amplamente acadêmica. Os dermatologistas realizaram milhares de testes de contato com óleos essenciais ou, mais comumente, constituintes. Isso fornece informações valiosas em termos de comparação das potências relativas das substâncias. No entanto, apenas uma pequena porcentagem das pessoas que reagem positivamente a um teste de remendo tem realmente um problema de pele causado por um óleo essencial.
Apenas os óleos essenciais usados no teste de remendo podem contribuir para as estatísticas, e os que são mais comumente testados - óleo de sândalo, absoluto de jasmim, absoluto de narciso, óleo da árvore do chá, óleo de ylang-ylang - tendem a ser usados nos testes de remendo anteriores. Existem muitos relatos de reações ao óleo da árvore do chá (veja abaixo), mas não encontramos nenhum para o óleo de narciso absoluto ou de sândalo. Há um pequeno número de casos para óleo de ylang-ylang e absoluto de jasmim, como também para óleo de semente preta e óleo de folha de louro, embora esses dois últimos não sejam usados rotineiramente em testes de remendo.
Os óleos essenciais usados no teste de remendo também tendem a ser aqueles para os quais os constituintes alergênicos não foram identificados. O teste geralmente não inclui, por exemplo, óleo de casca de canela, uma vez que seu principal constituinte, o cinamaldeído, é usado rotineiramente em testes de remendo. Encontramos quatro casos de alergia ao óleo de canela (presumivelmente óleo de casca) ao longo de um período de 30 anos: um causado pelo contato da pele com o óleo não diluído ( Sparks 1985 ), dois de uma pomada contendo óleo de canela ( Calnan 1976 ) e um de uma canela banho de lama de óleo ( Garcéa-Abujeta et al 2005 ).
As alergias cutâneas geralmente seguem um padrão epidemiológico:
O óleo de terebintina foi um alérgeno de contato conhecido por muito tempo, principalmente por exposição ocupacional, mas quando a indústria de tintas em massa o substituiu por substitutos à base de petróleo para diluição de tinta, os casos relatados de alergia ao óleo de terebintina diminuíram ( Schnuch et al 2004a ). Da mesma forma, o óleo de louro prensado a frio (que contém um pouco de óleo essencial) foi amplamente usado como um condicionador para chapéus de feltro por cerca de 100 anos (1860–1960). Na década de 1940, ele foi reconhecido como uma das principais causas de dermatite, e a indústria de feltro parou de usar óleo de louro em 1962. Desde 1975, não há relatos de alergia ao óleo de louro.
Nem todo óleo essencial amplamente utilizado causa problemas de pele. Encontramos quatro relatos de casos de dermatite confirmada por óleo de citronela, mas todos eles foram de contato com o óleo não diluído e nenhum deles é recente ( Keil 1947 ; Lane 1922 ). Considerando a extensa aplicação de óleo de citronela em repelentes de insetos por muitas décadas, a aparente falta de reações na pele é notável. Da mesma forma, apesar do uso generalizado de óleo de lavanda no Ocidente desde cerca de 1990, só pudemos encontrar apenas cinco casos confirmados de dermatite de 1991-2000: dois envolveram o óleo não diluído sendo gotejado em travesseiros à noite e causando dermatite facial ( Coulson & Khan 1999 ), dois eram casos com sensibilidades múltiplas a óleos essenciais (Schaller & Korting 1995 ; Selvaag et al 1995 ), e um era aromaterapeuta com dermatite nas mãos ( Keane et al 2000 ).
Casos relatados de alergia ao óleo da árvore do chá são mais prevalentes neste período. Para os anos de 1991 a 2000, encontramos 29 casos, e em 21 deles o óleo não diluído foi usado ( Apted 1991 ; De Groot & Weyland 1993 ; Elliott 1993 ; Knight & Hausen 1994 ; Selvaag et al 1994 , 1995 ; De Groot 1996 ; Bhushan & Beck 1997 ; Hackzell-Bradley et al 1997 ; D'Urben 1998 ; Rubel et al 1998 ; Khanna et al 2000 ; Varma et al 2000 ; Vilaplana & Romaguera 2000 ) Um caso foi causado por vapores transportados pelo ar, outro pela ingestão do óleo essencial.
Mesmo esses poucos exemplos ilustram o risco aumentado do uso de óleos essenciais não diluídos na pele. Relatos de caso único não são um reflexo altamente preciso da incidência, uma vez que alguns casos não são registrados. Eles, entretanto, fornecem uma aproximação da extensão de um problema.
Reações orais adversas
Estes podem ser causados por qualquer produto aplicado na boca ou lábios, como enxaguatório bucal, pasta de dente, palitos, batom, protetor labial, etc. As reações adversas incluem 'estomatite', inflamação da membrana mucosa oral e 'queilite', inflamação de os lábios.
Encontramos dois relatos de caso de queilite ao óleo de hortelã em pasta de dente ( Poon & Freeman 2006 ; Skrebova et al 1998 ), mas nenhum para óleo de hortelã-pimenta. Para a canela, nem sempre definida como óleo de casca de canela, Allen & Blozis (1988) relataram 10 casos de queilite, a maioria de goma de mascar, Miller et al (1992) relataram 14 casos de estomatite canela, e identificamos um total de 39 casos adicionais de reações adversas orais ( Cohen & Bhattacharyya 2000 ; Endo & Rees 2007 ; Tremblay & Avon 2008 ).
Outras reações adversas
Várias outras reações adversas foram relatadas em ensaios clínicos. Em um estudo piloto de cicatrização de feridas, uma concentração de 3% de óleo de murta-limão causou aumento da dor e inflamação em alguns pacientes e foi descontinuada ( Kerr 2002 ). Em um teste de caspa usando 5% de óleo da árvore do chá em uma base de xampu, 1 de 63 pacientes relatou coceira leve no couro cabeludo; no entanto, 3 de 62 pacientes que usaram a base de xampu relataram apenas o mesmo sintoma; um paciente em cada grupo relatou queimação leve no couro cabeludo ( Satchell et al 2002b ). Em um ensaio com repelente de piolhos, uma formulação com óleo de citronela 3,7% foi administrada diariamente por quatro meses na cabeça de 103 crianças. Uma criança relatou uma leve sensação de coceira e queimação ( Mumcuoglu et al 2004 ).
Em vários ensaios envolvendo a administração oral de óleo de hortelã-pimenta ou hortelã-pimenta + cominho, houve um pequeno número de reações de azia, geralmente porque os pacientes mastigam as cápsulas em vez de engoli-las, e elas não se destinam a se dissolver no estômago (ver Tabela 9.1 ) .
Medindo toxicidade
Toxicidade animal
Embora os modelos animais possam fornecer estimativas úteis para a toxicidade de xenobióticos em humanos, as previsões confiáveis precisam levar em conta quaisquer diferenças toxicocinéticas ou toxicodinâmicas conhecidas entre as espécies. Muitos pontos finais têm sido usados para a avaliação da toxicidade em animais, variando de letalidade a irritação, nem todos os quais são necessariamente relevantes para a exposição humana.
Toxicidade aguda refere-se à exposição única ou repetida de curto prazo (até 24 horas) a uma substância tóxica. (Pode ser fatal e, em humanos, pode resultar de uma overdose intencional ou acidental, especialmente em uma criança pequena.) Para exposições de longo prazo, a terminologia varia de acordo com a duração. Portanto, se a dosagem for repetida por 14-28 dias, isso é conhecido como toxicidade subaguda; se repetido por mais de 90 dias, é denominado toxicidade subcrônica; e se repetido por 12 meses ou mais é chamado de toxicidade crônica. Os efeitos adversos de testes de dose repetida podem incluir sinais externos, como redução do peso corporal ou inibição do crescimento, anormalidades do tecido em órgãos ou glândulas, como hipertrofia, hiperplasia ou formação de tumor, ou dano celular, como necrose ou mutação de DNA.
Os animais mais comumente usados para testes de toxicidade são ratos e camundongos; hamsters ou porquinhos-da-índia são usados para alguns testes, e os coelhos são normalmente usados para avaliar a toxicidade dérmica e irritação nos olhos. Testes para reações cutâneas adversas, carcinogenicidade e toxicidade reprodutiva são discutidos nos capítulos que cobrem esses assuntos, mas alternativas aos testes tradicionais em animais para estes estão incluídos abaixo.
Os testes de toxicidade aprovados pela Organização para Cooperação e Desenvolvimento Econômico (OCDE) estão listados no Quadro 3.2 . Este é um resumo representativo dos testes usados atualmente, mas não lista todos os tipos de teste mencionados neste texto.
Toxicidade oral aguda
Introduzida pela primeira vez em 1927, a medida convencional de toxicidade aguda é o LD 50 : a dose que mata 50% de um grupo de animais, ou dose letal média. Doses diferentes da substância de teste são administradas a grupos correspondentes de animais, geralmente ratos ou camundongos. Os valores de LD 50 variam com a espécie e a via de administração. Por exemplo, a oral aguda LD 50 de valor para o óleo wormseed em ratos é de 255 mg / kg, e 380 mg / kg em ratos, e o LD dérmico aguda 50 em coelhos é de 415 mg / kg. Os valores de LD 50 dérmico são geralmente semelhantes ou superiores aos valores orais, e o LD 50 intraperitoneal (ip) mais invasivo é sempre inferior ao valor oral ( Tabela 3.3 ).
Tabela 3.3
Classificação de toxicidade com base em valores de LD 50 de roedores , para substâncias administradas por via oral
uma Para facilidade de comparação, esta medição foi alterada de mL / kg para g / kg.
Uma vez que a dose letal real de uma substância varia com o tamanho do corpo, o DL 50 é expresso como miligramas de substância por quilograma de peso corporal. Portanto, quanto mais tóxico for um óleo essencial, menor será o seu valor. O óleo essencial mais tóxico, a folha do boldo, tem um LD 50 oral agudo em ratos de 130 mg / kg. O constituinte mais tóxico (ou, neste caso, artefato) de qualquer óleo essencial, o ácido cianídrico, tem uma dose letal estimada em humanos de 0,8 mg / kg.
A Tabela 3.4 dá exemplos de doses letais humanas assumindo extrapolação direta dos dados de animais.
Tabela 3.4
Extrapolando a toxicidade de roedores para humanos
O adulto humano médio pesa cerca de 70 kg, então uma dose letal média de óleo de boldo extrapolaria para 0,13 g × 70 = 9,1 g. Muitos óleos essenciais, como limão, têm um LD 50 de 5 g / kg ou mais. Para uma pessoa de 70 kg, isso equivale a uma dose letal de pelo menos 350 g. Isso é mais de 1.000 vezes mais do que a quantidade máxima de 0,31 mL absorvida em uma massagem de aromaterapia (30 mL de óleo com 5% de óleo essencial e 25% de absorção).
A Tabela 3.5 ilustra as classificações geralmente aceitas pelos toxicologistas ( Niesink et al 1996 ). Seguindo esse padrão, dos cerca de 200 óleos essenciais testados quanto à toxicidade oral aguda, nenhum é "extremamente tóxico" ou "muito tóxico", sendo os mais tóxicos "moderadamente tóxicos". A grande maioria dos óleos essenciais se enquadraria nas categorias "levemente tóxico" ou "não tóxico". A Tabela 3.3 lista alguns óleos essenciais e constituintes com LD 50 valores abaixo de 1 g / kg, mas uma média acima disso. Outros óleos essenciais, que não foram testados quanto à toxicidade, também podem se enquadrar neste grupo. Estes podem incluir, por exemplo, óleos de mostarda, raiz-forte, semente preta, cedro vermelho ocidental, lanyana e artemísia, todos os quais contêm concentrações substanciais de constituintes moderadamente tóxicos.
Tabela 3.5
Avaliações de toxicidade usadas por toxicologistas
| Avaliação de toxicidade | Dose tóxica |
| Extremamente tóxico | 9 mg / kg ou menos |
| Muito tóxico | 10-99 mg / kg |
| Moderadamente tóxico | 100-999 mg / kg |
| Ligeiramente tóxico | 1–5 g / kg |
| Não tóxico | mais de 5 g / kg |
O LD 50 é apenas uma medida bruta de toxicidade, pois usa um ponto final extremo e não nos diz nada sobre carcinogênese ou riscos na gravidez, por exemplo. Além do DL 50 , agora é dada muita importância ao entendimento dos processos envolvidos: quais mudanças bioquímicas ocorrem, como elas acontecem e por quê. Nos últimos anos, foram desenvolvidas alternativas ao LD 50 - consulte a Legislação em evolução abaixo.
Toxicidade aguda dérmica
Os valores de DL 50 dérmicos agudos são determinados de maneira semelhante aos da toxicidade oral, exceto que o óleo é aplicado na pele em vez de ser administrado por via oral. (Esta é uma medida de toxicidade sistêmica, em vez de toxicidade para a própria pele.) Coelhos são usados rotineiramente, mas ratos ou porquinhos-da-índia também são usados às vezes. Tal como acontece com a toxicidade oral aguda, existem problemas em extrapolar os dados para humanos.
Um cutânea aguda LD 50 valor de um óleo essencial é dependente tanto da absorção percutânea dos constituintes como na sua toxicidade. Desde que a pele humana e a pele de coelho absorvam o óleo em taxas semelhantes, os testes devem fornecer informações úteis. No entanto, parece não haver evidências desse efeito, e a absorção de produtos químicos é geralmente mais rápida através da pele de animal de laboratório ( Hotchkiss 1994 ). Em testes com seis substâncias ( Figura 3.1 ), incluindo cafeína e cortisona, as taxas de absorção foram notavelmente maiores em coelho do que em pele humana ( Bartek et al 1972 ) Embora nenhuma das substâncias testadas fosse óleo essencial, elas representam uma ampla gama de tipos químicos e é provável que muitos constituintes do óleo essencial se comportem de maneira semelhante. Tal como acontece com a toxicidade oral, as diferenças metabólicas entre roedores e humanos também serão importantes aqui.
Figura 3.1 • Absorção percutânea de vários compostos em ratos, coelhos, porcos e humanos. (Reproduzido com permissão de Bartek MJ, LaBudde JA, Maibach HI 1972 Permeabilidade da pele in vivo: comparação em rato, coelho, porco e homem. Journal of Investigative Dermatology 58: 114-123. © Williams & Wilkins.)
Toxicidade aguda por inalação
Em muitas situações que envolvem o uso de óleos essenciais, uma proporção significativa dos constituintes irá evaporar e ser inalada. Como o trato respiratório é altamente vascular e oferece uma grande área de superfície para absorção, é importante saber o risco de quaisquer efeitos tóxicos da inalação. Os efeitos tóxicos podem ser avaliados em animais por inalação, mas os resultados são frequentemente qualitativos devido às incertezas sobre as quantidades de substâncias voláteis inaladas.
Toxicidade crônica
O teste envolve dosagem repetida por 12 meses, ou 24 meses para carcinógenos. As doses são mais baixas do que na toxicidade aguda, mas existe o risco de efeitos cumulativos. Os níveis sanguíneos podem atingir valores muito mais elevados e uma substância xenobiótica pode ser absorvida pelos tecidos ou ligada às proteínas plasmáticas. Também é possível que leve ao desenvolvimento de tolerância como resultado da indução ou destruição enzimática.
A toxicidade crônica é expressa em mg / kg / dia, como partes por milhão (ppm) ou% da dieta. Na toxicidade crônica, geralmente há um 'período de latência', um período de tempo decorrido antes que qualquer efeito tóxico apareça. Além de ser dependente da dose, a toxicidade crônica também depende da frequência e do tempo total de aplicação. Se a taxa de absorção de uma substância exceder a taxa de biotransformação e excreção, então a 'carga corporal', a quantidade total no corpo, aumentará. Por exemplo, a ingestão oral contínua de altas doses de ( E ) -anetol induz hepatotoxicidade em ratos quando a produção hepática diária estimada de anetol 1 ′, 2′-epóxido, um metabólito reativo, excedeu 30 mg / kg de peso corporal ( Newberne et al 1999 ).
Citotoxicidade
Embora a citotoxicidade se refira à toxicidade para células individuais (cito = célula), as ações de substâncias citotóxicas podem comprometer o funcionamento de órgãos e tecidos inteiros. As estimativas de citotoxicidade são feitas in vitro usando culturas de células, de modo que a substância de teste entra em contato direto com as células. Não há mecanismos toxicocinéticos complicadores a serem considerados, mas a extrapolação da dose da célula para o organismo pode ser difícil. Por exemplo, informações sobre toxicidade para células da pele in vitro têm valor limitado para prever concentrações seguras de substâncias para aplicação na pele, uma vez que as culturas de células carecem de uma epiderme protetora. No entanto, a citotoxicidade para as células da pele geralmente se correlaciona com a irritação da pele.
Mecanismos
A morte celular pode ser promovida por espécies químicas eletrofílicas, radicais livres (exceto formas reduzidas de oxigênio) ou espécies reativas de oxigênio (ROS) ( Niesink et al 1996 ). EROs citotóxicos, como radicais superóxidos e peróxido de hidrogênio, estão implicados na etiologia de muitas doenças, incluindo o câncer. Eles são produzidos na mitocôndria durante a respiração oxidativa, mas seus níveis são normalmente moderados por antioxidantes celulares. Quando esses antioxidantes se esgotam, os níveis de ROS aumentam e ocorre o estresse oxidativo ( Ebadi 2001 ).
Quando uma substância tem um efeito adverso sobre uma bactéria, nós o descrevemos como um efeito antibacteriano em vez de citotóxico, embora os mecanismos subjacentes sejam semelhantes aos que danificam as células cancerosas ou normais. Por exemplo, a atividade antibacteriana de altas concentrações de óleo da árvore do chá contra Staphylococcus aureus se assemelha à atividade citotóxica das células da pele humana, sugerindo um modo de ação semelhante provavelmente envolvendo a membrana celular e a parede celular bacteriana ( Söderberg et al 1996 ). Em concentrações mais baixas, o óleo da árvore do chá foi letal para S. aureus resistente à meticilina e ainda não tóxico para fibroblastos humanos ( Loughlin et al 2008 ).
Eugenol, timol e carvacrol são fortemente antibacterianos e antioxidantes ( Burt 2004 ; Lee KG & Shibamoto 2001 ; Teissedre & Waterhouse 2000 ), mas os fenóis metoxilados podem atuar como antioxidantes e pró-oxidantes. O eugenol e compostos semelhantes neutralizam rapidamente os radicais livres, mas são eles próprios convertidos em radicais fenoxil (ArO *). Esses radicais e seus produtos de meteto de quinona parecem ser responsáveis pela citotoxicidade dos compostos. O radical fenoxil derivado do eugenol é muito mais estável e, portanto, menos reativo do que ROS, proporcionando assim um grau geral de proteção ( Fujisawa et al 2002 ).
Dosagem
As ações de alguns constituintes do óleo parecem depender da dosagem. Eugenol foi citotóxico para fibroblastos da polpa dentária humana in vitro (IC 50 0,9 mM), assim como três outros compostos fenólicos, guaiacol (IC 50 9,8 mM), fenol (IC 50 4,5 mM) e timol (IC 50 0,5 mM) ( Chang et al 2000 ). Em altas doses, o eugenol também foi citotóxico para os neutrófilos da cobaia ao estimular a liberação de radicais superóxidos, atingindo um patamar de 5 mM. O timol era mais potente e o -cresol menos potente do que o eugenol ( Suzuki et al 1985 ) Em uma concentração superior a 3 mM, o eugenol foi citotóxico para as células da membrana da mucosa oral humana, diminuindo tanto o ATP celular quanto a glutationa. No entanto, a menos de 1 mM, o eugenol protegeu as células do ataque genético de ROS, em parte pela inibição da peroxidação lipídica ( Jeng et al 1994a ). Os óleos essenciais de tea tree, manuka, eucalipto, lavanda e alecrim diminuíram a viabilidade das células endoteliais da veia umbilical humana em 0,5% e acima ( Takarada et al 2004 ).
O óleo de lavanda foi citotóxico para fibroblastos dérmicos humanos e células endoteliais in vitro em concentrações superiores a 0,125% v / v. O linalol (35% da amostra de óleo) apresentou toxicidade semelhante ao óleo essencial, enquanto o acetato de linalila (51% da amostra de óleo) foi mais tóxico. O dano à membrana foi sugerido como o mecanismo de toxicidade dos três agentes ( Prashar et al 2004 ). Tanto o eugenol quanto o óleo de cravo foram citotóxicos para os mesmos dois tipos de células, óleo de cravo em concentrações tão baixas quanto 0,03%, indicando um potencial de irritação da pele ( Prashar et al 2006 ).
As concentrações citotóxicas para vários óleos essenciais são mostradas na Tabela 3.6 . Mesmo na cicatrização de feridas, onde não há barreira epidérmica, as concentrações terapêuticas que não conferem irritação ou toxicidade aparente são uma ou duas ordens de magnitude maiores do que as concentrações citotóxicas in vitro, sendo usadas em 4–12% ( Guba 1998/1999 ; Jandera et al 2000 ; Hartman & Coetzee 2002 ; Kerr 2002 ; Dryden et al 2004 ). No entanto, a murta-limão, o mais citotóxico dos quatro óleos essenciais mostrados, causou efeitos adversos em um estudo piloto de cicatrização de feridas quando usado a 3% ( Kerr 2002 ).
Tabela 3.6
Citotoxicidade de óleo essencial para fibroblastos
uma Calculado como 5 e 0,5 mg / L
b EC 50
c Calculado como 100 mg / L
Embora a citotoxicidade se correlacione com a irritação, é difícil extrapolar qualquer informação concreta dos dados acima para a prática da aromaterapia. Em primeiro lugar, vários mecanismos podem estar envolvidos na citotoxicidade, tanto para células normais quanto para células cancerosas; alguns podem até ser iguais, como o esgotamento da glutationa. Em segundo lugar, não sabemos o suficiente sobre os mecanismos pelos quais diferentes constituintes do óleo essencial podem causar citotoxicidade. Apesar dessas dificuldades, tipos específicos de testes de citotoxicidade estão em desenvolvimento, a fim de substituir alguns testes em animais.
Estimando risco
Extrapolando dados de animais
As informações sobre toxicidade oral são úteis para avaliação geral de segurança e para estimar os riscos envolvidos em casos de envenenamento acidental. No entanto, são frequentemente encontrados problemas ao extrapolar de roedores e outras espécies animais. Como já foi afirmado, os xenobióticos freqüentemente expressam diferenças de toxicidade entre as espécies devido a diferenças nas características toxicocinéticas e toxicodinâmicas (consulte Substâncias tóxicas acima de). Os animais pequenos têm uma grande área de superfície corporal em relação ao volume corporal total e uma taxa metabólica mais elevada, de modo que quantidades relativamente maiores de xenobióticos podem ser absorvidas e metabolizadas. Embora identificar os 'órgãos-alvo' para toxicidade seja um objetivo declarado dos testes em animais, os mais comumente afetados são o fígado e os rins, já que doses elevadas afetam particularmente os órgãos de excreção.
Em alguns estudos com animais, a substância em estudo é administrada por sonda esofágica (intubação do estômago), uma vez que a dosagem pode ser controlada com mais precisão do que quando a substância é misturada com alimentos para animais. No entanto, este método pode resultar em aumento da toxicidade. Por exemplo, quando o cinamaldeído foi administrado com óleo de milho por gavagem a ratos, doses de 940 mg / kg / dia produziram quase 100% de mortalidade, enquanto uma dose semelhante na ração não causou mortes ( Hébert et al 1994 ). Casos de toxicidade relacionada à gavagem também foram relatados para roedores que receberam até 2.137 mg / kg de citral em óleo de milho por 14 dias ( Dieter et al 1993 ), até 800 mg / kg de álcool benzílico em óleo de milho por 13 semanas ( National Toxicology Programa 1989a ), até 500 mg / kg de acetato de benzila em óleo de milho por 2 anos (National Toxicology Program 1986 ), e até 1.000 mg / kg / dia de metileugenol em 0,5% de metilcelulose ao longo de 2 anos ( National Toxicology Program 2000 ; Smith RL et al 2002 ).
Mesmo quando uma substância é dada na ração, as doses muito altas administradas podem sobrecarregar os mecanismos de desintoxicação de maneiras que não ocorrem em doses mais baixas, então a extrapolação linear de uma dose alta para uma dose baixa pode levar a uma regulação excessivamente cautelosa, especialmente para carcinógenos. Animais pequenos têm expectativa de vida muito mais curta do que os humanos, e assumir que os efeitos em um rato em dois anos são equivalentes aos efeitos em um humano em mais de 50 anos não é mais do que uma suposição. As diferenças interespécies pertinentes ao câncer são discutidas no cap. 12, pág. 175 .
Por razões como essas, os resultados obtidos por testes em animais não podem ser facilmente extrapolados para humanos, e isso tem criado polêmica por muitos anos.
Em alguns casos, há informações suficientes para fazer comparações entre a toxicidade aguda em humanos e roedores. Nos seis casos de envenenamento por óleo de gaultéria em adultos relatados acima (veja Envenenamento ), uma dose letal média humana de 0,2–0,6 mL / kg foi estimada. Isso se compara com um LD 50 médio de 1,0 g / kg para salicilato de metila em roedores ( Tabela 3.3 ). Se esses números forem típicos, o óleo de gaultéria é cerca de 1,5–4,5 vezes mais tóxico para humanos com base no peso corporal do que para roedores, e os dados que mostram que o salicilato de metila dietético não é tóxico para ratos em 700–2100 mg / kg não devem ser extrapolado diretamente para humanos ( Packman et al 1961 ).
Fatalidades em humanos após a ingestão de óleo de eucalipto rico em 1,8-cineol em doses entre 30 mL e 60 mL ( Gurr & Scroggie 1965 ) sugerem que o óleo de eucalipto é mais tóxico para humanos em peso corporal do que animais de laboratório, desde a DL oral aguda 50 em ratos para 1,8-cineol é 2,48 g / kg, e valores equivalentes em ratos para Eucalyptus camaldulensis e E. exserta são 3,67 mL / kg e 3,75 mL / kg, respectivamente ( Jenner et al 1964 ; Pho et al 1993 ) .
No caso do óleo de poejo, os dados com animais parecem se correlacionar bem com a toxicidade humana. O LD 50 oral agudo do rato para o óleo é 400 mg / kg ( Opdyke 1974 ), aproximadamente equivalente a 1 onça de óleo de poejo que é fatal quando ingerido por um adulto ( Anon 1978 ).
Esses exemplos ilustram que é necessário cautela ao aplicar dados de animais ao uso humano de óleos essenciais, que em alguns casos podem ser até seis vezes mais tóxicos para os humanos. Embora os casos de envenenamento humano permitam uma comparação da dose letal média, eles não nos dizem o que é uma dose segura.
Alternativas aos testes tradicionais em animais
Por razões de segurança e para cumprir os requisitos legais, praticamente todas as substâncias usadas em alimentos, medicamentos, cosméticos e produtos de higiene pessoal, incluindo a maioria dos óleos essenciais, foram testadas quanto à toxicidade em animais. Devido à pressão da opinião pública e ao lobby de grupos de direitos dos animais, o número de testes em animais necessários para ingredientes cosméticos está caindo em muitos países, e proibições nacionais estão em vigor no Reino Unido, Alemanha, Áustria e Holanda. A Coalizão Europeia para Acabar com os Experimentos com Animais (ECEAE) criticou os testes de toxicidade aguda por motivos éticos e com base nas diferenças entre espécies entre roedores e humanos ( Langley 2005 ).
Legislação em evolução
Em 1970, até 100 animais por espécie eram necessários para um teste oral de DL 50 . Em 1981, as novas diretrizes da OCDE reduziram o número para 30, que foi reduzido para 20 em 1987. A OCDE atualmente tem 30 estados membros, incluindo os EUA, Japão, Austrália e a maioria dos países europeus, e regulamenta agências governamentais. Em 2002, a OCDE finalmente eliminou o LD 50 teste como requisito, substituindo-o por três alternativas possíveis: o procedimento de dose fixa (FDP), o método de classe de tóxicos agudos (ATC) e o procedimento up and down (UDP). Cada teste tem procedimentos de dosagem ligeiramente diferentes e atende a diferentes requisitos regulamentares, mas o objetivo geral continua sendo estimar a letalidade média. Embora todos esses novos testes envolvam reduções no sofrimento e no número de animais, eles ainda são testes em animais ( Botham 2004b ). O formato LD 50 ainda é usado para toxicidade aguda dérmica e inalatória.
Os medicamentos farmacêuticos exigem testes mais rigorosos do que os cosméticos ou produtos químicos de uso geral, em parte porque a dosagem ideal deve ser determinada com muita precisão. Para todos os interessados, no entanto, há um grande potencial de economia de custos na mudança de testes in vivo para in vitro. Os animais devem ser criados, alimentados, alojados, cuidados e eliminados. O trabalho humano envolvido é considerável e os cuidadores freqüentemente sofrem emocionalmente. Em 2008, 18 empresas farmacêuticas (incluindo oito das dez maiores) solicitaram a remoção dos estudos de toxicidade aguda em animais como requisito para a aprovação do medicamento. Foi proposto que as informações coletadas são desproporcionais aos "efeitos adversos substanciais experimentados por alguns dos animais", e que informações suficientes poderiam ser obtidas a partir de outros testes em animais, que devem ser realizados de qualquer maneira,Robinson et al 2008 ).
Uma atualização da Diretiva de Cosméticos da UE inclui um cronograma para a substituição de testes em animais em produtos ou ingredientes cosméticos. Ao longo dos 11 anos originalmente planejados de sua implementação (2007-2018), isso exigiria a morte de cerca de 2 a 3 milhões de animais, a menos que as diretrizes de toxicidade in vitro sejam adotadas ( Langley 2005 ). No entanto, o cronograma provou ser irreal, pois depende do desenvolvimento de alternativas aceitáveis para prazos específicos. No momento em que este artigo foi escrito, não há substituições para muitos pontos finais de toxicidade ( Tabela 3.7 ) A UE tem uma iniciativa separada, REACH (Registro, Avaliação e Autorização de Produtos Químicos), que exige novos testes de segurança em milhares de ingredientes cosméticos. As estimativas do número de roedores que seriam mortos para cumprir este requisito são da ordem das dezenas de milhões, e o conflito direto entre o REACH e a Diretiva Cosméticos em termos de ensaios em animais continua por resolver.
Tabela 3.7
Cronograma da União Europeia para substituição de testes em animais em cosméticos
| Teste | Prazo original | Atualização em setembro de 2012 |
| Corrosão da pele | 2007 | No lugar |
| Irritação na pele | 2007 | No lugar |
| Penetração na pele | 2007 | No lugar |
| Fototoxicidade aguda | 2007 | No lugar |
| Fotogenotoxicidade | 2009 | Possivelmente 2017 |
| Irritação ocular | 2009 | Possivelmente 2017 |
| Toxicidade aguda | 2009 | Possivelmente 2017 |
| Genotoxicidade | 2009 | Possivelmente 2017 |
| Sensibilização da pele | 2013 | 2019 ou mais tarde |
| Fotoalergia | 2013 | Sem prazo previsível |
| Toxicidade subaguda e subcrônica | 2013 | Sem prazo previsível |
| Carcinogenicidade | 2013 | Sem prazo previsível |
| Toxicidade crônica | 2013 | Sem prazo previsível |
| Toxidade reprodutiva | 2013 | Sem prazo previsível |
| Toxicocinética | 2013 | Sem prazo previsível |
Vários tipos de testes de citotoxicidade estão sendo explorados atualmente como possíveis alternativas para toxicidade aguda ( Clothier et al 2008 , Ukelis et al 2008 ). Da mesma forma, esforços estão sendo feitos para desenvolver testes de genotoxicidade de forma a substituir os testes de carcinogenicidade in vivo. Métodos in silico (ou seja, usando modelagem de computador) também estão sendo considerados para genotoxinas, carcinógenos e alérgenos de pele (consulte Padrões de toxicidade abaixo). 4
Nos EUA, os testes em animais para certos tipos de produtos acabados são obrigatórios e há conflitos notáveis entre as legislações americana e europeia. 5 Iniciativas de harmonização global, como o Sistema Globalmente Harmonizado (GHS), foram lançadas para tratar dessas questões e obter maior uniformidade regulatória entre os países. Essas iniciativas também visam harmonizar as diretrizes de procedimento de teste e evitar a repetição desnecessária de testes. No entanto, as diferenças regionais podem não ser completamente erodidas por muito tempo.
Padrões de toxicidade
Uma indicação geral da toxicidade de um óleo essencial às vezes pode ser obtida a partir da estrutura química de seus constituintes. No entanto, fazer suposições gerais não é sensato, especialmente porque um grupo funcional químico pode expressar graus e mecanismos de toxicidade bastante diferentes em compostos diferentes. Por exemplo, as lactonas sesquiterpênicas são notórios sensibilizadores da pele e as furanocumarinas são geralmente fototóxicas, mas algumas não; alguns aldeídos são sensibilizadores da pele e alguns éteres são cancerígenos, mas muitos não são. Os fenóis tendem a ser irritantes e sua irritação pode estar relacionada à força do ácido. Os hidrocarbonetos e álcoois terpênicos tendem a ser relativamente isentos de toxicidade, assim como os ésteres, com duas notáveis exceções: salicilato de metila e acetato de sabinila. Muitos compostos de enxofre são relativamente tóxicos e a maioria dos constituintes neurotóxicos são bicíclicos, cetonas monoterpenóides. No entanto, a hipótese de que todas as cetonas e, portanto, todos os óleos essenciais ricos em cetonas, são neurotóxicos, defendida porFranchomme & Pénöel (1990) e por Schnaubelt (1995) , não é suportado pelas evidências.
Ford et al (2000) identificaram 49 frações estruturais que predispõem a efeitos tóxicos, sejam tópicos, agudos / sistêmicos ou carcinogênicos / mutagênicos. Pilotti et al (1975) derivou uma boa relação qualitativa entre vários grupos funcionais e toxicidade para culturas de células tumorais de ascite de camundongo. No entanto, como costuma acontecer, foram encontradas exceções e o leitor é aconselhado a tratar tais observações com certo cuidado. Embora os grupos funcionais forneçam uma base útil para comparar os constituintes do óleo essencial, eles carecem da especificidade necessária para prever ações nos tecidos do corpo de forma confiável.
Modelos matemáticos
As tentativas de colocar a previsão de toxicidade em uma base mais quantitativa têm obtido sucesso crescente. Desde a década de 1960, modelos matemáticos foram desenvolvidos para levar em conta uma ampla gama de dados farmacológicos, os quais, quando bem-sucedidos, podem fornecer informações valiosas sobre os mecanismos de ação. Essas chamadas relações quantitativas de estrutura-atividade (QSAR) usam parâmetros físico-químicos e estruturais para cada composto para descrever fatores eletrônicos, espaciais e hidrofóbicos e relacioná-los a pontos finais biológicos medidos. Desta forma, as previsões de toxicidade foram feitas para uma série de terpenos acíclicos com base em parâmetros moleculares espaciais e eletrônicos ( Lewis et al 1994 ).
O conhecimento do mecanismo de ação de substâncias tóxicas pode ser inestimável para prever a toxicidade de análogos estruturalmente relacionados. Alilbenzenos (com uma ligação dupla 2,3), como safrol, estragol e metileugenol, são genotóxicos, enquanto os propenilbenzenos (com uma ligação dupla 1,2), como isosafrol, ( E ) -anetol e metil isoeugenol são não genotóxicos ( Miller & Miller 1983 ). Os alilbenzenos, ao contrário de seus análogos de propenila, sofrem 1-hidroxilação e sulfatação sequenciais, levando à formação de íons de carbono reativos que atacam o DNA. Este mecanismo é apoiado por cálculos semi-empíricos da mecânica quântica da estabilidade dos íons de carbono ( Tsai et al 1994 ) No entanto, dois análogos do propenilbenzeno, α- e β-asarona, são hepatocarcinogênicos em roedores. Hasheminejad & Caldwell (1994) sugeriram que existe uma nova rota de ativação para alquenilbenzenos com um grupo 2-metoxila no anel aromático.
Com base em sua penetração e metabolismo na pele, os efeitos alergênicos de alguns constituintes do óleo essencial foram racionalizados ( Hostýnek & Magee 1997 ). Muitos outros exemplos de QSAR aplicado à toxicidade foram publicados na literatura, mas uma discussão mais aprofundada sobre eles está além do escopo deste livro.
Embora alguns modelos quantitativos de carcinogenicidade não tenham o poder preditivo necessário para definir níveis seguros de exposição para produtos químicos novos e não testados em humanos, espera-se que a posição melhore nos próximos anos à medida que o banco de dados é expandido e os mecanismos de toxicidade se tornam elucidados.
Minimizando o risco
O contato com produtos químicos potencialmente perigosos é um perigo da vida moderna. Se um determinado cenário requer ação depende dos riscos apresentados. Uma opção é retirar totalmente a substância, o que pode ser apropriado quando existe uma probabilidade significativa de uma ameaça séria à saúde. Para alguns óleos essenciais, existe uma preocupação genuína sobre seu uso na aromaterapia e, nesses casos, recomendamos evitar totalmente (ver Tabela 15.2 )
Uma segunda opção é estabelecer limites para exposição segura. Isso se aplica quando há preocupações sobre danos à saúde com base em evidências indiretas, por exemplo, de testes em animais ou evidências de humanos de danos relacionados à dose. Para definir limites seguros de exposição, precisamos entender a natureza de quaisquer riscos e quantificá-los. Por exemplo, alguns óleos essenciais são conhecidos por serem neurotóxicos em acidentes humanos, e doses seguras podem ser estimadas para a exposição à cânfora e tujona. Existem vários modelos para classificar as doses máximas de segurança e a maioria deles usa o NOAEL (nível de efeito adverso não observado) como ponto de partida (consulte Definição de limites de segurança para exposição abaixo).
Uma terceira opção são as advertências de rótulo específicas, que muitas vezes são apropriadas quando há grupos vulneráveis definíveis, como crianças e mulheres grávidas. No que diz respeito às reações cutâneas adversas, as advertências do rótulo podem ser apropriadas em alguns casos para pessoas que são alérgicas a determinadas substâncias ou para pessoas com dermatite ou outras doenças de pele.
Uma quarta opção é fornecer um tipo universal de advertência no rótulo e / ou usar fechos restritivos para proteger as crianças de se machucarem acidentalmente.
Avaliação de risco
O objeto da avaliação de risco é a proteção contra lesões graves ou moderadas à saúde. A proteção contra lesões não graves à saúde também é desejável, mas isso precisa ser moderado por considerações como direitos e liberdades individuais, qualidade de vida e benefícios para a saúde. Vários frameworks foram propostos para o gerenciamento de risco. Uma abordagem comum é um processo de quatro etapas:
A identificação de perigos visa definir a natureza qualitativa de um evento adverso potencial e a força da evidência para esse efeito. Para produtos químicos, isso é feito com base em dados toxicológicos e epidemiológicos.
A análise dose-resposta determina a relação entre a dose e a probabilidade ou incidência do efeito. A complexidade desta etapa deriva principalmente da necessidade de extrapolar os resultados de animais experimentais para humanos e / ou de doses altas para baixas. Além disso, as diferenças entre os indivíduos devido à genética ou outros fatores significam que o risco pode ser maior para grupos específicos. Uma alternativa para a estimativa de dose-resposta é determinar um NOAEL animal, com fatores de incerteza adicionais (consulte Fatores de incerteza abaixo).
A quantificação da exposição visa determinar a quantidade de uma substância (dose) a que indivíduos e populações estarão expostos. Como diferentes locais, estilos de vida e outros fatores podem influenciar essa estimativa, uma gama de valores possíveis é gerada. Um cuidado especial é tomado para determinar a exposição das populações suscetíveis.
Na caracterização do risco , os resultados das três etapas anteriores são combinados e todas as evidências são 'ponderadas' para produzir uma estimativa do risco. Devido às diferentes suscetibilidades e exposições, esse risco pode variar dentro de uma população. As decisões baseadas na aplicação da avaliação de risco às vezes são baseadas em um padrão de proteção daqueles que correm maior risco. Este problema levanta a questão de quão pequeno um segmento da população deve ser protegido.
A avaliação de riscos é uma área em evolução e o feedback é essencial para aprimorar o processo regulatório. Precauções realistas devem ser tomadas e devem ser baseadas em informações factuais. Neste livro, tentamos fazer estimativas realistas dos níveis seguros de exposição, tanto quanto possível, com base e limitados pela extensão dos dados conhecidos. Bickers et al (2003a) fornecem um esboço detalhado da abordagem do Instituto de Pesquisa para Materiais de Fragrâncias (RIFM) / Associação Internacional de Fragrâncias (IFRA) para a avaliação de segurança de materiais de fragrâncias, particularmente no que diz respeito à estrutura química.
Definindo limites de segurança para exposição
Nos últimos anos, vários parâmetros foram sugeridos como estimativas da segurança de substâncias comumente encontradas. Estes incluem a dose de referência (RfD), ingestão diária aceitável (ADI) e ingestão diária tolerável (TDI). Tudo isso é baseado em um NOAEL animal observado. O NOAEL é a dose diária mais alta que pode ser administrada em um teste em animais de dose repetida (geralmente 90 dias) sem causar quaisquer efeitos tóxicos observáveis. 6 É um NOAEL válido apenas se doses mais altas apresentarem toxicidade progressiva. No entanto, os níveis de dose são frequentemente espaçados, e um NOAEL geralmente não é a dose máxima verdadeira que não produz nenhum efeito adverso, mas sim uma dose arbitrária relativamente baixa que não produz nenhum efeito adverso.
O ADI é uma estimativa do nível seguro de ingestão diária de uma substância ao longo da vida de um ser humano. Foi aplicado pelo Comitê Conjunto de Especialistas em Aditivos Alimentares (JECFA) e Reuniões Conjuntas sobre Resíduos de Pesticidas (JMPR) a produtos químicos como aditivos alimentares, medicamentos veterinários e pesticidas que são relativamente fáceis de controlar e onde problemas de segurança foram identificados (se não há problemas de segurança conhecidos, nenhum ADI está definido). Para compostos mais tóxicos, exceto carcinógenos, estimativas de ingestão tolerável, ao invés de aceitável, são usadas, como o TDI. Isso é usado para a ingestão de contaminantes associados aos alimentos. Para contaminantes que se acumulam no corpo, a ingestão semanal tolerável provisória (PTWI) é usada pelo JECFA ( Herrman & Younes 1999 ).
Fatores de incerteza
Como parte do processo de extrapolação de NOAEL para ADI, vários fatores de 'incerteza' ou 'segurança' são aplicados. Por exemplo, um fator de segurança de 10 é rotineiramente usado para permitir diferenças entre animais e humanos, e outro fator de 10 para explicar a variação entre os indivíduos. Isso leva a um fator de segurança geral de 100, sugerindo que apenas 1/100 da dose considerada não tóxica em animais pode ser considerada segura em humanos. Fatores de segurança de 100 são invariavelmente usados na configuração de ADIs e TDIs.
Os valores de NOAEL para a citotoxicidade do óleo de murta-limão para as linhas de células humanas HepG2 (câncer de fígado) e F1-73 (células normais da pele) foram calculados como 5 e 0,5 mg / L após 4 e 24 horas de exposição, respectivamente. Na tentativa de extrapolar esses valores para todo o corpo, um fator de 5 foi aplicado para explicar as diferenças nas vias de administração, bem como um fator de 10 para explicar a variabilidade na resposta humana. Isso resultou em valores de RfD de 0,1 e 0,01 mg / L correspondendo a 4 e 24 horas de exposição, respectivamente. Os valores de RfD para citral, que compreendeu 92,3% v / v da amostra de óleo, foram comparáveis aos do óleo de murta-limão e são 5–50 vezes mais baixos do que o ADI para citral de 0,5 mg / kg estabelecido pelo JECFA ( Hayes & Markovic 2002 ).
Fatores de incerteza compostos são agora amplamente reconhecidos como sendo muito gerais e conservadores demais. Além disso, não há uma justificativa clara para escolher esses valores ou por que eles devem ser aplicados a todos os produtos químicos igualmente. Tampouco é sensato presumir que todas as substâncias serão mais tóxicas para os humanos do que para os animais. Quando há evidências de que uma substância é menos tóxica para humanos do que roedores, como é o caso de alguns carcinógenos, é irracional aplicar um fator de segurança que pressupõe o cenário oposto. Claramente, o uso de fatores de segurança arbitrários está longe de ser satisfatório e provavelmente terá pouco valor prático. Como já foi afirmado por outros, esta abordagem é 'sem justificativa factual ou científica e, por implicação,Gori 2001 ).
Um primeiro passo na busca de refinar os fatores de incerteza foi sugerido subdividindo o fator de variabilidade humana em dois fatores iguais de 3,16 para cobrir diferenças toxicocinéticas e toxicodinâmicas ( Gundert-Remy & Sonich-Mullin 2002 ; Dorne 2004 ; Dorne & Renwick 2005 ). Para um refinamento posterior, dados específicos para o produto químico tóxico em questão precisarão ser usados. Isso depende muito de bancos de dados, que, para muitas substâncias, ainda estão mal desenvolvidos. Um fator padrão de 10 vezes deve ser a primeira escolha apenas em situações onde os dados disponíveis são claramente inadequados ( Dourson et al 1996 ).
Novas abordagens
Uma vez que são doses que muitas vezes não têm praticamente nenhum efeito biológico, os valores de ADI e TDI podem ser inadequados para o uso terapêutico de óleos essenciais. Abordagens mais novas, como a dose de referência, no entanto, podem fornecer maneiras de fazer uso das informações de dose-resposta. Nossa recomendação para tujona é baseada em uma dose de referência ( Tabela 3.8 ). Outra nova ferramenta para avaliar o risco tóxico, o limiar de preocupação toxicológica (TTC), tem sido usado para avaliar a segurança de ingredientes cosméticos e impurezas. Os valores de TTC são derivados de dados de toxicidade oral crônica para compostos estruturalmente relacionados, onde já não existem dados de toxicidade química específica ( Kroes et al 2007 ) Envolve uma árvore de decisão usando questões que se relacionam se o ingrediente é adequado para avaliação através da abordagem TTC, a presença ou ausência de alertas estruturais para genotoxicidade e, dependendo de sua estrutura, como o nível de exposição se relaciona com o limite de exposição humana relevante .
Tabela 3.8
Valores ADI e TDI em comparação com os limites de Tisserand & Young
ADI, ingestão diária aceitável; TDI, ingestão diária tolerável. O TDI é usado porque são considerados compostos mais tóxicos, de modo que a ingestão é tolerável em vez de aceitável. Os valores ADI e TDI se aplicam principalmente a aditivos alimentares, mas são para a exposição total de qualquer fonte.
uma Grupo ADI
b Grupo TDI
A premissa de que compostos estruturalmente relacionados podem exibir ações tóxicas semelhantes parece um ponto de partida razoável para estimar as toxicidades de compostos onde não existem dados. No entanto, sem conhecer os mecanismos de toxicidade ou a especificidade das interações que os sustentam, permanece a questão de quão semelhantes dois compostos devem ser para justificar tal abordagem. Enzimas e receptores podem ser muito específicos em seus requisitos de ligação e ações subsequentes e, frequentemente, mudanças sutis, como a substituição de um único grupo funcional, podem resultar em uma grande diferença na ação biológica.
Uma combinação de incerteza científica, um alto grau de flexibilidade e confiança em especialistas individuais torna praticamente impossível conduzir um processo de avaliação totalmente consistente e sistemático. Um estudo aprofundado de um grande número de avaliações de risco para substâncias selecionadas foi publicado, o que destaca diferenças grandes e não sistemáticas entre as decisões tomadas para diferentes produtos químicos com efeitos adversos à saúde semelhantes ( Hansson & Rudén 2006 ).
Todas essas abordagens são parte de um processo que busca um modelo verdadeiramente preditivo. É justificável usar as melhores informações disponíveis a qualquer momento, e aplicamos várias ADIs constituintes do óleo essencial neste livro. No entanto, as diretrizes que praticamente proíbem uma substância com base na ignorância não podem ser justificadas.
Embalagem e rotulagem
Em um relato de caso de envenenamento por óleo de cravo, Hartnoll et al (1993) comentaram: 'A embalagem e a rotulagem do óleo de cravo e de outros óleos essenciais potencialmente tóxicos precisam ser revistas com urgência. Se todos esses óleos fossem vendidos em frascos com tampas resistentes a crianças e em frascos de fluxo restrito, mesmo que uma criança conseguisse remover a tampa, ela só poderia beber uma quantidade muito pequena. Além disso, os frascos devem ser claramente rotulados para indicar que o conteúdo, se ingerido, pode ser muito tóxico e, caso ocorra ingestão, deve-se procurar ajuda médica urgente. '
Desde meados da década de 1990, a embalagem e a rotulagem dos óleos essenciais melhoraram. Agora, os óleos essenciais raramente são encontrados em frascos sem restritores de fluxo, e as advertências apropriadas são muito mais comuns nas embalagens. Nos EUA, nos anos de 1997-2006, o número de casos de 'exposição' a óleos essenciais relatados à Associação Americana de Centros de Controle de Venenos cresceu 85%, mas o número de casos graves de toxicidade não aumentou (ver Tabela 3,2 ) Em 1997, houve quatro casos graves de 3.990 exposições (0,1%) e em 2006, houve quatro casos graves de 7.377 exposições (0,05%). (Uma 'exposição' é definida como uma chamada para um médico ou centro de envenenamento, embora a maioria seja sem qualquer consequência adversa.) Assim, embora o número de exposições tenha aumentado, provavelmente devido ao uso mais amplo de óleos essenciais, a porcentagem dessas que são casos graves diminuiu 50%. Isso provavelmente se deve a uma embalagem mais protetora. Também é importante notar que 95% dos incidentes foram não intencionais.
No Reino Unido, não há estatísticas publicadas de relatórios para centros de envenenamento de exposição a óleo essencial. Uma pesquisa transversal no Reino Unido com pais com filhos de 12 a 35 meses sugere que a conscientização do consumidor sobre o risco que os óleos essenciais representam para as crianças é baixa. De uma série de itens domésticos pesquisados, aqueles com menor probabilidade de serem armazenados com segurança foram óleos essenciais (81%), anticoncepcionais orais (80%), limpador de forno (78%) e água sanitária (74%); itens com menor probabilidade de serem guardados imediatamente após o uso foram óleos essenciais (77%), remédios para tosse (72%) e analgésicos infantis (69%). Os pais que percebem os óleos essenciais como mais prejudiciais têm maior probabilidade de armazená-los com segurança ( Patel et al 2008 ).
Este baixo nível de consciência do consumidor sobre o risco contrasta com o uso onipresente de advertências no rótulo de óleos essenciais no Reino Unido, o que sugere que tampas resistentes a crianças podem ser apropriadas. Eles são claramente apropriados para os óleos essenciais mais tóxicos e, por razões práticas e de segurança, talvez devam ser usados para todos os óleos essenciais. As diretrizes de segurança para óleos essenciais puros vendidos em um ambiente de varejo são fornecidas no Capítulo 12 .
Relatório de eventos adversos
O relato de um evento adverso (EA) ajuda muito a preencher a 'lacuna de conhecimento' entre o risco teórico e o risco do mundo real. Um único relato de caso pode assumir a forma de uma carta ou breve relato em uma revista acadêmica e / ou pode fazer parte de um sistema de relatórios, contribuindo para as estatísticas anuais. Os relatos de casos publicados ajudam a identificar reações específicas a substâncias específicas em doses específicas ou aproximadas e também podem ajudar a identificar grupos suscetíveis ou interações medicamentosas previamente desconhecidas. O relato de EA identificou, por exemplo, interações entre salicilato de metila e varfarina aplicados topicamente, e a suscetibilidade de uma subpopulação ao mentol.
Os óleos essenciais não são classificados como medicamentos e os EAs não são relatados no sistema de notificação de 'farmacovigilância' usual iniciado pela OMS (Organização Mundial da Saúde) e usado na maioria dos países. Na Europa, eles são classificados como 'produtos de uso geral'. A exposição a eles é avaliada juntamente com itens como remédios à base de ervas, vitaminas, suplementos alimentares e cosméticos.
Nos EUA, existe um resumo abrangente das reações tóxicas, que é publicado anualmente. A maioria dos óleos essenciais associados a AEs não são identificados pelo nome, e apenas estatísticas gerais sobre idade e gravidade da reação são incluídas. A proporção de EAs que envolveram ingestão oral, inalação ou outra via não foi declarada. No Reino Unido, Austrália, Canadá e muitos outros países, a extensão dos relatórios não é tornada pública e nenhuma estatística é publicada. Os médicos podem entrar em contato com seu banco de dados nacional para obter informações sobre um óleo essencial específico, mas a utilidade desse sistema é limitada, uma vez que as informações nele contidas não são compartilhadas abertamente. A Agência de Produtos Médicos na Suécia tem um sistema voluntário de notificação de EA para cosméticos, embora mesmo aqui as reações irritantes ou incomuns sejam aparentemente subnotificadas (Berne et al 2008 ). O FDA (Food and Drug Administration) está adotando um sistema de relatórios para cosméticos, e está sendo considerado no Reino Unido.
Os sistemas de relatórios atuais para AEs de óleo essencial são, em sua maioria, inadequados. Essas deficiências precisam ser tratadas com urgência, e as associações de aromaterapia podem ajudar iniciando seu próprio sistema.
Resumo
Notas
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