A pele
Imunologia e alergias: Cuidados e precauções com óleos essenciais na pele
Reações cutâneas adversas
As reações cutâneas adversas são de extrema importância, uma vez que os óleos essenciais são comumente aplicados na pele. Em comparação com a maioria dos outros tipos de toxicidade, as reações cutâneas são difíceis de prever. Há discordância sobre o nível de risco e sobre a relevância dos dados de toxicidade para constituintes sintéticos únicos em óleos essenciais inteiros. Neste capítulo, discutimos essas questões em relação à legislação em vigor. Descrevemos os vários tipos de reação cutânea, listando os óleos essenciais com maior probabilidade de causá-los, juntamente com os níveis máximos de uso dérmico. Discutimos as implicações dos dados de alergia a fragrâncias e os prós e contras do teste de adesivo.
A fragrância é a segunda causa mais comum de alergia cutânea, depois do níquel. No entanto, 'fragrância' não é uma substância única; é um termo que abrange milhares de produtos químicos e centenas de óleos essenciais. Há uma tendência de citar dados de triagem de clínicas dermatológicas como se representassem risco para a população em geral, mas isso é uma deturpação dos dados. Além disso, o risco deve ser equilibrado com o benefício. Se toda substância que causou pelo menos uma reação alérgica conhecida fosse proibida em produtos de higiene pessoal, não haveria produtos de higiene pessoal, e se todo óleo essencial fosse usado em um nível que apresentasse risco zero, não haveria benefício algum.
Tipos de reação
A inflamação causada pelo contato de qualquer substância com a pele é conhecida como dermatite de contato, e é subdividida em dermatite de contato irritante (CDI), dermatite alérgica de contato (DAC), dermatite de contato pigmentada (DCP) e dermatite por foto contato ou fotossensibilização ( Figura 5.1 ). Cada um deles é discutido posteriormente neste capítulo. 'Sensibilização', uma palavra frequentemente usada neste texto, é a primeira etapa no processo de aquisição de DAC. Da mesma forma, 'irritação' pode levar ao CDI.
A irritação com óleos essenciais é freqüentemente considerada menos problemática do que a sensibilização, e há menos dados clínicos. Embora os dois tipos de reação sejam geralmente considerados distintos, a irritação pode ser um fator na promoção da sensibilização, uma vez que a função de barreira reduzida facilita o acesso às células que poderiam desencadear uma reação imunológica, e alguns consideram todos os alérgenos de contato também irritantes.
Alguns componentes do óleo essencial são haptenos. Um hapteno é uma pequena molécula reativa que, quando acoplada a uma proteína, pode iniciar a formação de anticorpos. A irritação por um hapteno pode causar uma reação inflamatória imediata e também pode fazer com que as células primárias da pele (células de Langerhans) reajam ao contato com a mesma substância no futuro. O desenvolvimento ou não da DAC após a irritação inicial pode depender da concentração do hapteno na pele e da duração do contato com a pele ( Saint-Mezard et al 2003a ; Bonneville et al 2007 ).
Fatores determinantes
A gravidade de uma reação cutânea varia com fatores como o local anatômico de exposição, a área total de pele exposta, a frequência e a duração da exposição, a substância aplicada, sua quantidade total e concentração, o veículo utilizado, se a oclusão é ou não usado, a presença de inflamação ou pele doente e o grau de penetração percutânea ( Boukhman & Maibach 2001 ; Basketter et al 2002a ).
As condições ambientais não devem ser esquecidas. A presença de luz ultravioleta (UV) é o fator determinante na fotossensibilização, e a temperatura ambiente e a umidade podem influenciar a sensibilidade geral. Com a mistura de fragrâncias (FM; veja a mistura de fragrâncias abaixo para definição) e óleo de terebintina, as condições frescas e secas se correlacionaram com um aumento de reações adversas leves, em comparação com climas mais quentes e úmidos ( Uter et al 2008 ).
Existem três fatores principais que determinam a reatividade da pele e todos os itens acima envolvem aspectos de um ou mais dos seguintes:
A métrica de dose é a mais fácil das três de controlar, porque não depende do indivíduo. Infelizmente, a mesma dose de uma substância pode induzir uma reação em uma pessoa e não em outra. Outra complicação é que a mesma substância pode variar em seu efeito, dependendo de quais outras substâncias estiverem presentes, pois isso pode afetar a absorção percutânea. Embora haja algum conhecimento sobre a farmacocinética de óleos, géis, etc., em relação à pele, pouco se sabe sobre os constituintes dos óleos essenciais a esse respeito.
O alto grau de variabilidade nas reações individuais à mesma substância é devido a diferenças na absorção percutânea e diferenças na reatividade devido à genética e / ou frequência de exposição. A variação genética afeta muitos fatores relevantes, como o estado antioxidante, a função de barreira da pele, a expressão de citocinas e a concentração de células T reguladoras que modulam as respostas imunes ( Schnuch et al 2010 ). Embora ainda não seja possível prever ou controlar a suscetibilidade com precisão, a seção a seguir destaca alguns grupos vulneráveis conhecidos.
Indivíduos suscetíveis
Nas Tabelas 14.1 - 14.5 a porcentagem média de indivíduos reagindo a um material de fragrância varia de acordo com o grupo sendo testado, com suscetibilidade aumentando de voluntários saudáveis (não mostrado nas tabelas), para pacientes com dermatite, para pacientes com suspeita de alergia a cosméticos ou fragrâncias, para pacientes conhecidos sensíveis a fragrâncias e, finalmente, para pacientes sabidamente sensíveis ao material que está sendo testado. Pacientes sensíveis a cosméticos são um subconjunto dos pacientes com dermatite em geral. Por exemplo, de 281.100 pacientes com dermatite, 13.216 tinham dermatite de contato e, destes, 713 estavam relacionados a ingredientes cosméticos ( Adams et al 1985 ). Da mesma forma, de 18.747 pacientes com dermatite, 1.781 tinham dermatite de contato e 75 eram alérgicos a produtos cosméticos (De Groot 1987 ). Pode-se supor que essas diferenças são determinadas pelas variáveis discutidas acima. Ao avaliar o risco, o grau de suscetibilidade de um grupo de indivíduos não deve ser aplicado a outro.
Estado de saúde
As reações cutâneas adversas são determinadas pela saúde do indivíduo de várias maneiras. Para produzir efeitos adversos, a maioria dos irritantes ou alérgenos deve cruzar o estrato córneo para chegar à epiderme viável. Se um óleo essencial for aplicado na pele danificada, doente ou inflamada, a condição pode piorar, uma vez que quantidades maiores do que o normal podem ser absorvidas e reações adversas são mais prováveis de ocorrer.
O estresse psicológico pode ter um efeito adverso na saúde da pele. Vários mecanismos foram propostos:
Curiosamente, as reações alérgicas cutâneas foram suprimidas nas fases de indução e elicitação em camundongos, por inalação do odorante sintético 'citralva' ( Hosoi & Tsuchiya 2000 ). Foi sugerido que a inalação de odorantes ansiolíticos previne a liberação da substância P e a conseqüente cascata inflamatória ( Hosoi et al 2003 ). Em camundongos, a inalação de óleo de valeriana reduziu os níveis de corticosterona no plasma induzido pelo estresse ( Hosoi et al 2001 ), presumivelmente porque é ansiolítico.
As doenças crônicas e a velhice estão frequentemente associadas a um estado antioxidante reduzido (ver cap. 12, p. 170 ) e isso pode aumentar a reatividade da pele. Antioxidantes endógenos, como a glutationa, ajudam a prevenir a formação de adutos de proteína-alérgeno, uma etapa importante na sensibilização da pele, e também ajudam a proteger a pele contra a fototoxicidade induzida por UVA ( Lutz et al 2001 ; Meewes et al 2001 ). Ambos os cenários envolvem reações com radicais livres, assim como a fotocarcinogênese. Quando o estresse oxidativo supera a capacidade antioxidante da pele, isso leva a processos degenerativos, que podem incluir danos ao DNA ( Briganti & Picardo 2003 ).
idade
Em uma pesquisa com 57.779 pacientes adultos com dermatite, a prevalência de alergia a fragrâncias aumentou com o avanço da idade, provavelmente devido ao aumento da exposição cumulativa a fragrâncias ( Uter et al 2001 ). Na Europa, a frequência de alergia a fragrâncias entre pacientes com dermatite é baixa nas primeiras duas décadas de vida (2,5–3,4%). Ele aumenta gradualmente em mulheres após os 20 anos de idade para atingir o pico na década de 60 em 14,4% dos testados, com um declínio para 11,6% na década de 80. A prevalência em homens aumenta mais lentamente e atinge o pico de 13,7% na década de 70, diminuindo para 10,8% na década de 80 ( Buckley et al 2003 ). O número de células de Langerhans é significativamente reduzido na pele envelhecida, o que pode explicar por que ela é menos reativa a alérgenos ( Kligman 1979 ; Fenske & Lober 1986 ) 1
Crianças de até três meses teoricamente correm maior risco de sensibilização da pele devido à imaturidade de sua pele e sua função de barreira. No entanto, as alergias de contato são de fato raras em crianças pequenas, possivelmente devido à falta de exposição a alérgenos. Níquel e medicamentos tópicos estão entre as causas mais comuns de DAC em bebês ( Carder 2005 ). Em uma pesquisa com 304 bebês não selecionados, nenhuma reação positiva reproduzível ao FM foi encontrada em 12 ou 18 meses ( Jøhnke et al 2004 ) Isso não significa que o contato do bebê com fragrâncias ou óleos essenciais seja isento de riscos; na verdade, a exposição intensa pode predispor uma criança a problemas de alergia cutânea mais tarde na vida. Em uma pesquisa turca de crianças com dermatite de contato, houve uma reação à FM em 84 crianças de 2 a 8 anos (1,2%) e quatro reações em 89 crianças de 9 a 16 anos (4,5%) ( Onder & Adisen 2008 ).
Gênero
De acordo com Scheinman (1996), as mulheres têm 3-4 vezes mais probabilidade de serem afetadas pela sensibilidade a fragrâncias do que os homens. Em um relatório, a distribuição masculino / feminino foi de 26,5 / 74,4% para a mistura de fragrâncias (proporção 2,8: 1) e 17,6 / 82,4% para seus constituintes (proporção 4,7: 1), em outro a proporção feminino / masculino para a mistura de fragrâncias era 2,3: 1 ( Lunder & Kansky 2000 ; Temesvári et al 2002 ). Um relatório sueco sobre eczema nas mãos descobriu que o CDI era muito mais comum em mulheres do que em homens ( Meding, 1990 ).
A maior suscetibilidade das mulheres pode ser devido ao maior uso de produtos perfumados ou porque as mulheres são inerentemente mais suscetíveis a alergias de pele. Modjtahedi et al (2004) concluíram que as mulheres correm mais risco de ACD por causa dos diferentes padrões de exposição, e não por causa das diferenças nas características intrínsecas da pele. No entanto, as mulheres têm reações imunológicas celulares mais vigorosas do que os homens, e a testosterona demonstrou suprimir a função imunológica ( Darnall & Suarez 2009 ). A produção de citocinas diminuiu nos homens, mas aumentou nas mulheres, após um teste de estresse psicossocial. As diferenças na resposta também foram evidentes entre as mulheres em diferentes estágios do ciclo menstrual ( Kirschbaum et al 1999 ) Essas descobertas sugerem que os parâmetros hormonais afetam a suscetibilidade, mas por causa das diferenças na reatividade imunológica, não na permeabilidade da pele.
Genética e raça
A suscetibilidade individual depende em parte de fatores genéticos. Por exemplo, os portadores de genes defeituosos para certas isoenzimas da glutationa S- transferase ou N- acetiltransferase são mais suscetíveis à alergia cutânea ( Lutz et al 2001 ; Nacak et al 2006 ). Isso pode ocorrer porque o status antioxidante reduzido leva a uma maior reatividade aos alérgenos.
A dermatite atópica é uma doença altamente hereditária, com 81 marcadores genéticos relatados em pessoas de origem racial asiática ou caucasiana. Alguns desses genes estão associados à disfunção da barreira cutânea e mais da metade está associada à resposta imune ( Barnes KC 2010 ). Existem dados conflitantes sobre se a dermatite atópica é um fator de risco para DAC, embora seja considerado um risco específico para reações alérgicas do tipo I. Aqueles que o consideram um fator de risco incluem Larsen et al (1996b) , Manzini et al (1998) e Mortz et al (2001) . Aqueles que não encontraram associação incluem Giordano-Labadie et al (1999) , Mortz et al (2002) e Schafer T et al (2001) . Um estudo descobriu que a dermatite atópica é um fator de risco para dermatite das mãos em massoterapeutas ( Crawford et al 2004 ). A prevalência da dermatite atópica varia consideravelmente com a idade, raça e localização. Em uma prática pediátrica em San Diego, Califórnia, a incidência foi de 2% para hispânicos, 2,8% para brancos não hispânicos, 3,2% para pessoas de raça mista, 3,7% para negros, 5,6% para asiáticos não filipinos e 8,5% para filipinos ( Baker RB 1999 ). Em adultos, a prevalência varia de 0,2% na Escócia (> 40 anos) a 3,1% na Holanda ( Herd et al 1996 ; Verboom et al 2002 ). 2
É agora reconhecido que um subconjunto da população é suscetível a múltiplas alergias de contato, definidas como testes de contato positivos para três ou mais alérgenos. Estima-se que 5% dos pacientes com dermatite de contato sejam 'polissensibilizados'. Esses pacientes são mais facilmente sensibilizados, 80% são mulheres e o risco aumentado está associado a dermatite atópica, úlceras de perna e idade avançada ( Carlsen 2009 ). Acredita-se que a polissensibilização seja devida a fatores genéticos ( Schnuch et al 2007b ). A suscetibilidade aumentada ao teste de contato é evidente nos estágios de indução e elicitação, e foi associada a marcadores genéticos para TNF-α e IL-16 ( Carlsen et al 2008 ; Schnuch et al 2008 ) Ambas as citocinas estão envolvidas na resposta inflamatória a um alérgeno, e a superexpressão genética correspondente poderia, portanto, aumentar a suscetibilidade à dermatite de contato ( Reich et al 2003 ; Westphal et al 2003 ). Não se sabe se a polissensibilização representa um fenótipo distinto.
Em uma revisão abrangendo 8.610 pacientes com dermatite branca e 1.014 negra, concluiu-se que não havia diferenças na taxa de resposta geral a uma variedade de alérgenos. Embora algumas diferenças tenham sido observadas nas reações a alérgenos específicos, elas provavelmente se devem a diferenças na exposição determinada pela etnia ( Deleo et al 2002 ). Não houve diferenças raciais significativas nas reações adversas ao eugenol, cinamaldeído ou álcool cinâmico em 887 pacientes dermatológicos brancos e 114 negros ( Dickel et al 2001 ) Além das sensibilidades específicas discutidas na seção que cobre a dermatite de contato pigmentada abaixo, um relatório da Coreia destaca uma reatividade relativamente alta ao óleo de sândalo e álcool cinâmico, ambos testados a 2%, em 422 pacientes com dermatite (80% mulheres) com suspeita de alergia a fragrâncias . Um total de 35 fragrâncias químicas e sete óleos essenciais ou absolutos foram testados ( An et al 2005 ).
Variáveis de aplicação
As variáveis que afetam a absorção percutânea são descritas no Capítulo 4 e podem ser listadas como:
Nesta seção, são discutidos outros aspectos que afetam a ocorrência ou não de uma reação adversa.
Medidas de dose
A reatividade da pele a um alérgeno é altamente dependente da concentração e isso é claramente visto na Tabela 5.1 . Conforme a concentração de cinamaldeído é reduzida, o número de pessoas reagindo diminui de 100% para zero. A dependência da concentração também é observada em misturas de materiais de fragrâncias e em óleos essenciais ( Santucci et al 1987 ; Selvaag et al 1995 ; Frosch et al 2005b ). Embora haja inconsistências, os dados nas Tabelas 13.1 - 13.4 e nas Tabelas 14.2 - 14.6 indicam que, em geral, a porcentagem de reações alérgicas aumenta em relação à concentração da substância de teste usada para assuntos de teste com classificações semelhantes de doenças de pele. (Observe que as concentrações usadas no teste de patch são medidas por peso, não por volume.)
Tabela 5.1
Testes de adesivo de cinamaldeído em pacientes com dermatite sabidamente sensíveis ao cinamaldeído a 2%
(Dados de Johansen et al 1996a )
No entanto, o determinante crítico da exposição para avaliar o risco de sensibilização da pele é 'carga dérmica', ou dose por unidade de área de pele exposta, e não simplesmente a dose total aplicada ou a área total de aplicação ( Robinson et al 2000 ). Concentração e veículo têm sido usados na avaliação de risco teórica de produtos contendo cinamaldeído ( Gerberick et al 2001a ). Uma vez que todos os alérgenos apresentam características de dose-resposta e limiar, deve ser possível usá-los com segurança, desde que sejam incorporados em concentrações bem toleradas pela maioria dos indivíduos.
Frequência de exposição
A exposição repetida à mesma substância ao longo do tempo é amplamente considerada como aumentando o risco de reações adversas. Isso provavelmente explica por que os bebês não mostram reatividade à mistura de fragrâncias. No entanto, a exposição frequente a um alérgeno de fragrância de baixo risco pode não levar a uma alta incidência de DAC.
Fenn (1989) analisou 400 produtos perfumados e listou os constituintes de fragrâncias mais usados (em volume% em volume) e a porcentagem de produtos que os contêm nos EUA e na Holanda. Estes incluem, por exemplo, linalol (90% EUA, 91% Holanda), 2-feniletanol (82%, 79%) e acetato de linalila (78%, 67%). É notável que esses três constituintes tenham incidências relatadas de sensibilização muito baixas. Em um artigo relatando os testes de contato em onze clínicas dermatológicas europeias, com todos os 48 dos materiais listados por Fenn (1989) , apenas 10 tiveram resultados positivos e apenas um deles (citronelol) está entre os dez primeiros do ranking de cada país. Cada material foi testado em 100 ou mais pacientes com dermatite, e a relevância clínica das reações positivas não foi estabelecida em um único caso (Frosch et al 1995a ). Portanto, a frequência de exposição não aumenta necessariamente o risco, embora possa ser um fator na DCA.
A substância aplicada
Claramente, alguns óleos essenciais têm maior probabilidade de causar reações adversas do que outros, e a presença e concentração de um alérgeno relativamente potente é um fator importante na DAC. A presença de adulterantes ou contaminantes também pode ser um fator. A oxidação dos constituintes do óleo essencial pode aumentar o risco porque os óxidos e peróxidos formados são mais reativos. Isso é visto com (+) - limoneno, δ-3-careno e α-pineno e é devido à formação de produtos de oxidação, alguns dos quais são mais sensibilizantes do que o composto original . No entanto, o fato de um constituinte do óleo essencial ser capaz de ser oxidado não significa automaticamente que o uso de um óleo essencial que o contenha apresente um risco alergênico significativo.
Uma vez que a oxidação tenha começado, é difícil parar, mas o início da oxidação pode ser evitado por um período de semanas, meses ou anos por armazenamento sob nitrogênio, mantendo um produto resfriado, por triagem dos raios ultravioleta e pela adição de antioxidantes, tais como hidroxitolueno butilado (sintético) (BHT) ou α-tocoferol (natural). A eficácia de outros antioxidantes naturais em relação à oxidação do óleo essencial não foi muito estudada, mas incluem outros tocoferóis, ácido rosmarínico, galato de propila e palmitato de ascorbila. As combinações podem ser mais eficazes do que produtos químicos isolados. Recomendamos que sistemas antioxidantes eficazes sejam usados em preparações que contenham óleos essenciais com tendência à oxidação.
Em geral, produtos envelhecidos têm maior probabilidade de causar reações de sensibilização. No entanto, o cinamaldeído pode ser nitidamente menos alergênico em preparações envelhecidas, onde se oxidou em ácido cinâmico, e em misturas nas quais pode reagir com álcoois e / ou aminas para formar compostos não alergênicos.
Têmpera
Em 1976, o RIFM publicou um breve relatório indicando que a sensibilização humana ao citral, cinamaldeído e fenilacetaldeído poderia ser reduzida pela presença de outros constituintes. A sensibilização de citral foi 'extinta' por α-pineno ou (+) - limoneno, sensibilização de fenilacetaldeído por 2-feniletanol e sensibilização de cinamaldeído por (+) - limoneno ou eugenol ( Opdyke 1976 p. 197-198). Um outro estudo RIFM descobriu que a sensibilização de nootkatone 86% pura foi neutralizada quando misturada com (+) - limoneno 1: 4 (IFRA 2009).
Sete estudos subsequentes e mais rigorosos demonstraram efeitos semelhantes de extinção, três em cobaias e quatro em humanos. Citral induziu reações de sensibilização em cobaias em concentrações acima de 0,5%, e este efeito foi reduzido pela co-presença de uma quantidade igual de (+) - limoneno. Concluiu-se que o efeito de extinção opera em dois níveis, indução e elicitação, e foi sugerido que (+) - limoneno pode interagir com macrófagos de nódulos e células de Langerhans para bloquear a hipersensibilidade retardada ( Hanau et al 1983 ). Um efeito de extinção semelhante de (+) - limoneno no citral foi observado em voluntários humanos ( Api & Isola 2000 ) (+) - O limoneno teve um efeito de inibição na sensibilização ao cinamaldeído em 3 de 11 indivíduos humanos, e o eugenol teve um efeito semelhante em 7 dos mesmos 11 indivíduos sensíveis ao cinamaldeído. Postula-se que isso pode ser devido à inibição competitiva no nível do receptor ( Guin et al 1984 ).
Em 10 pessoas que desenvolveram urticária depois que o cinamaldeído foi aplicado na pele, seis tiveram uma reação muito diminuída quando ele foi aplicado em combinação com o eugenol ( Allenby et al 1984 ). O eugenol causou uma redução na urticária de contato imediato não imune induzida por cinamaldeído, ácido benzóico ou ácido sórbico, mesmo quando foi aplicado 60 minutos antes da aplicação do cinamaldeído, e o efeito não foi eliminado por lavagem ( Safford et al 1990 ).
Em contraste com esses relatórios, Basketter e Allenby (1991) não encontraram evidências de extinção do cinamaldeído pelo eugenol em seres humanos com histórico de alergia ao cinamaldeído. (Este estudo foi criticado por Nilsson et al 2004 por usar apenas uma concentração de alérgeno e agente de inibição, dificultando a detecção de qualquer efeito inibitório.) Basketter (2000) revisou a inibição, concluindo que não estava comprovado, embora sua crítica não incluísse a referência para Allenby et al (1984) ou para Guin et al (1984) .
Trabalhos subsequentes de pesquisadores na Suécia forneceram o que pode ser a primeira evidência conclusiva para a têmpera. Um efeito inibitório significativo na sensibilização de ( R ) - (-) - carvona em cobaias foi observado quando a indução foi realizada junto com um análogo estrutural, ou ( R ) -metilcarvona ou ( 2R , 5R ) -di- hidrocarvona ( Karlberg et al 2001 ). Em um estudo posterior, a sensibilização com linalol ( R ) - (-) - carvona temperada , mostrando que a similaridade estrutural entre o sensibilizador e o agente de têmpera não é importante. O efeito de extinção não foi devido à atividade antiinflamatória ( Nilsson et al 2004 ) Em ambos os relatórios, o efeito inibitório durou 48 dias na nova provocação.
A têmpera pode ser responsável por alguns resultados inesperados nos testes de óleo essencial. Por exemplo, citral foi significativamente sensibilizante em testes de maximização em concentrações variando de 2–8% ( Opdyke 1979a p. 259–266). No entanto, quando testados de forma semelhante, os óleos essenciais de capim-limão e may chang, ambos ricos em citral, não foram sensibilizantes quando testados a 4% e 8%, respectivamente ( Opdyke 1976 p. 455, p. 457, Opdyke & Letizia 1982 p. 731 –732). O óleo de capim-limão testado a 5% (equivalente a 4% de citral) não foi sensibilizante em dois testes de maximização adicionais, nem houve qualquer reação a 4% de citral + 1% (+) - limoneno em um teste de contato de insulto humano repetido com 118 voluntários ( Api 2000 ; Api e Isola 2000 ) Tanto o capim-limão quanto o óleo de mudança contêm (+) - limoneno e também citral.
A International Fragrance Association (IFRA) rejeitou a inibição do limoneno-citral com base no fato de que nenhuma evidência do fenômeno poderia ser vista no teste de linfonodo local (LLNA) ou em alguns testes de cobaia ( Lalko & Api 2008 ). O argumento de que os dados de animais são mais relevantes para o risco humano do que os dados humanos é curioso.
Uma vez que a extinção é uma forma de antagonismo, faz sentido que tal fenômeno exista. Sinergia e antagonismo são comumente vistos na interação de misturas com o corpo humano, e há boas evidências de sinergia em relação aos materiais de fragrâncias e ACD ( Lepoittevin & Mutterer 1998 ; Matura et al 2003 ). Vários dermatologistas, por exemplo De Groot et al (1993) , relataram casos que não tiveram resultado positivo para FM, mas sim para um de seus constituintes. Este tipo de reação falso-negativa pode ser devido à extinção. Temesvári et al (2002) descobriram que, de 104 pacientes FM-negativos, 18 (11,9%) subsequentemente testaram positivo para um ou mais de seis dos oito constituintes. Claramente, as misturas de materiais de fragrâncias podem levar a fenômenos sinérgicos e antagônicos.
A têmpera não elimina totalmente as reações adversas, mas reduz significativamente sua gravidade. O antagonismo nas misturas pode ser devido à competição entre diferentes moléculas pelo sítio ativo de uma enzima na pele que converte pró-haptenos em haptenos, conforme descrito por Lepoittevin & Mutterer (1998) , que comentam que as reações da pele a misturas de fragrâncias químicas ' pode, sem dúvida, resultar na diminuição do potencial de sensibilização '. 3
Outros tipos de substâncias também podem ser agentes de extinção. Em muitos casos, uma etapa importante na formação do antígeno envolve a reação com radicais de oxigênio ( Bezard et al 1997 ). Os antioxidantes podem reduzir a potência dos haptenos que formam os antígenos completos dessa maneira. Por exemplo, o ácido ascórbico ou o α-tocoferol reduziram a resposta de sensibilização quando aplicado à pele antes do limoneno-2-hidroperóxido, um produto da oxidação do limoneno ( Gafvert et al 2002 ). Antioxidantes, como luteína ou ácido ascórbico, oferecem proteção ao inibir a liberação de histamina, reduzindo assim a gravidade de uma reação alérgica ( Mio et al 1999 ; Lee et al 2004 ) Uma vez que o óleo de lavanda aplicado topicamente evita a anafilaxia induzida e a liberação de histamina em camundongos e ratos ( Kim & Cho 1999 ), existe o potencial de usar misturas de óleos essenciais antioxidantes para prevenir danos oxidativos à pele ( Wei & Shibamoto 2007b ). Veja também a Tabela 12.4 .
Os argumentos acima têm ramificações consideráveis para aromaterapeutas, dermatologistas e reguladores. Pode ser conveniente para os reguladores presumir que uma determinada concentração de, digamos, citral, sempre apresenta o mesmo nível de risco, não importa quais outras substâncias possam estar presentes e não importa se é um material sintético ou um constituinte de óleo essencial. No entanto, essa abordagem é insatisfatória porque não reflete a realidade. Para avaliar a provável alergenicidade de um óleo essencial, o óleo deve ser avaliado, em vez de suposições feitas com base em um ou dois de seus constituintes.
Teste de patch
Os dermatologistas usam o teste de contato para determinar a causa química da dermatite de contato em um paciente. Os pacientes são examinados com o que são considerados os alérgenos mais prováveis ou os ingredientes de um produto suspeito são testados. Dos testes de triagem, existem dados que abrangem milhares de pacientes, mas apenas um pequeno número de óleos essenciais ou constituintes, ou seja, os comumente testados. A fim de identificar proativamente as substâncias de alto risco, muitas outras foram testadas usando modelos animais, e vários modelos in vitro e in silico estão em desenvolvimento para substituí-los. Para uma pessoa com dermatite de contato, a única alternativa ao teste de contato é a prevenção total ou seletiva de produtos aplicados na pele.
O teste de contato geralmente é realizado por dermatologistas ou outros profissionais de saúde treinados no procedimento. Os materiais testados são aplicados em pele sã na parte interna do antebraço ou, mais comumente, na parte superior das costas. São usados pensos oclusivos feitos especificamente para este propósito, tais como 'espaços em branco' da Câmara Finn de 8 mm aos quais uma concentração preparada de óleo essencial em petrolatum pode ser adicionada (mas estes são vendidos apenas a médicos). Os adesivos são deixados no local por 48 horas e a área da pele que está sendo testada não deve ser lavada ou exposta à luz solar ou outras fontes de luz ultravioleta. Uma avaliação inicial é feita uma hora após a remoção e uma segunda avaliação é feita 48 horas depois. Qualquer resposta de irritação será aparente neste ponto. Muitos dermatologistas recomendam que, ao testar a sensibilização,
Não use óleos essenciais não diluídos para testes de remendo. Misture o óleo de teste a 5% w / w com vaselina (vaselina). As bandagens não são recomendadas para o teste de remendo, mas, se usadas, não devem conter látex e todas as bordas devem ser adesivas. Bandagens plásticas à prova d'água podem ser uma boa escolha. Qualquer reação observada é pontuada de acordo com o sistema do International Contact Dermatitis Research Group, conforme ilustrado na Tabela 5.2 . Às vezes é difícil determinar se uma reação é irritante ou alérgica, e se uma vermelhidão muito leve deve ser classificada como uma reação. As reações duvidosas são classificadas como '?', 'IR /?' ou '+?'. As reações alérgicas duvidosas podem chegar a 25% das registradas ( Frosch et al 2005b ).
Tabela 5.2
Classificação de reações cutâneas adversas aos testes de contato
| Código | Força de reação | Sinais |
| +? | Duvidoso | Vermelhidão leve apenas |
| + | Fracamente positivo | Pele vermelha e ligeiramente engrossada |
| ++ | Fortemente positivo | Pele vermelha e inchada com pequenas bolhas individuais de água |
| +++ | Extremamente positivo | Vermelhidão intensa e inchaço com grandes bolhas coalescidas ou reação de propagação |
| IR | Irritante | A pele vermelha melhora uma vez que o adesivo é removido |
Se houver um resultado positivo, qualquer um dos seguintes pode estar presente: vermelhidão, coceira, inchaço e pápulas (pequenas bolhas sólidas). Uma reação irritante é mais proeminente imediatamente após o adesivo ser removido e desaparece no dia seguinte. Uma reação alérgica geralmente leva alguns dias para se desenvolver, então pode ser mais proeminente algum tempo após a remoção do adesivo. Uma substância que causa uma reação alérgica deve ser evitada completamente, se possível. A exposição repetida pode aumentar a gravidade da reação.
Dois métodos usados na pesquisa são o teste de maximização e o teste de insulto repetido em humanos (HRIPT). Um teste de maximização é normalmente realizado em 25 voluntários saudáveis, utilizando cinco aplicações de indução ocluída de 48 horas em dias alternados do material de teste. Após um período de descanso de 10–14 dias, aplicações de desafio de 48 horas são feitas em locais virgens, com ou sem pré-tratamento com lauril sulfato de sódio (um irritante para a pele), até que uma resposta máxima seja obtida (Lalko & Api 2006). Este método tem sido amplamente utilizado pelo RIFM em seus testes de sensibilização de materiais de fragrâncias. O HRIPT geralmente envolve 100 indivíduos e um total de nove aplicações ocluídas de material de teste durante três semanas, seguidas por um período de descanso de duas semanas. Um único desafio de 24 horas é então feito para um site ingênuo com o mesmo material (Lalko & Api 2006).
Alguns consideram o teste de patch para fins de pesquisa (em oposição à identificação da fonte de ACD em um indivíduo) como antiético.
Interpretando dados de teste de patch
Falhas no desenho da pesquisa são aparentes em relatos de alergia a fragrâncias, entre as mais fundamentais sendo a falta de critérios claros e consistentes tanto para o diagnóstico de DAC quanto a ausência de classificação da resposta a um material de teste. Muitos estudos não registram reações ao veículo sozinho, como um controle. Alguns estudos têm um pequeno número de participantes e, em muitos, a proveniência e / ou pureza dos materiais testados é um problema (apenas declarar o nome do fornecedor não identifica claramente uma substância. Produtos químicos individuais estão disponíveis em vários graus de pureza, e os óleos essenciais podem variar muito com o quimiotipo e a origem). Quase nenhum dos relatórios em que os óleos essenciais ou absolutos são testados nos adesivos fornecem uma análise detalhada da composição. Problemas como esses reduzem consideravelmente a importância da pesquisa,
A maioria dos testes de contato são conduzidos usando petrolatum como diluente, embora o petrolatum seja, embora raramente, uma causa clinicamente relevante de alergia ( Kundu et al 2004 ; Rios Scherrer 2006 ; Tam & Elston 2006 ). Em um estudo de reações cutâneas a materiais perfumados, uma pessoa em 167 (0,6%) teve uma reação alérgica a vaselina 100% e duas (1,2%) tiveram uma reação irritante a ela ( Larsen et al 1996b ). Em uma análise de dados de 79.365 adesivos de pacientes testados com petrolatum, 0,3% tiveram reações positivas não confirmadas ( Schnuch et al 2006 ). Isso sugere que as taxas de reação de 0,3% ou menos aos materiais de fragrância não têm significância. (O valor de 0,3% inclui reações duvidosas, mas o mesmo acontece com muitos dos relatos de reações adversas a substâncias perfumadas.)
Reações falso-negativas podem ocorrer em testes de maximização devido ao pequeno tamanho do grupo de teste (25 voluntários) e ainda a taxa de resultados positivos às vezes é tão grande que sugere distorção com falsos positivos ( Marzulli & Maibach 1980 ). Albert Kligman, que projetou o teste, advertiu: 'Deve ser totalmente entendido que o procedimento de maximização não avalia diretamente a segurança em uso (exceto quando negativo). Não prevê a incidência de sensibilização em uma população de usuários '( Kligman 1966 ). Aproximadamente 50% das reações à mistura de fragrâncias são consideradas falsos positivos (consulte Mistura de fragrâncias, abaixo).
O teste de remendo é comumente realizado usando uma bateria de alérgenos potenciais, nem todos eles materiais de fragrâncias. A 'síndrome da pele excitada' (ESS), ou 'dor nas costas', é caracterizada por múltiplas reações a alérgenos ( Bruynzeel & Maibach 1986 ). Pacientes com ESS podem ter uma tendência a desenvolver sensibilidade a alérgenos não relacionados, e a proximidade das manchas pode ser um fator de exacerbação ( Brasch et al 2006 , Duarte et al 2002b ). Em uma análise, a ESS se desenvolveu em 39 de 630 pacientes com dermatite ou 6,2% ( Duarte et al 2002a ). Uma reação de 'raiva nas costas' ao teste de contato pode ou não sugerir polissensibilização (descrita acima, em Genética e raça).
Outra razão para reações falso-positivas é a identificação incorreta de irritantes como alérgenos ( Kligman, 1998 ). Um outro problema é a discordância entre os sistemas de teste de patch, dos quais existem vários. Ao usar dois sistemas de teste de remendo diferentes, o TRUE Test perdeu 50% das reações FM clinicamente relevantes que foram detectadas usando Finn Chambers ( Suneja & Belsito 2001 ). Embora o sistema Finn Chambers pareça ser mais preciso na detecção de alergia a fragrâncias clinicamente relevante, o TRUE Test é o único sistema comercial aprovado nos EUA. Quando o TRUE Test e o Trolab foram usados para testar o FM simultaneamente em 5.006 pacientes com dermatite, 218 (4,4%) reagiram ao TRUE Test, 464 (9,3%) reagiram ao Trolab e 187 (3,7%) reagiram a ambos ( Mortz & Andersen 2010 ) Há claramente um problema significativo quando os resultados do teste de patch dependem muito de qual marca de patch é usada.
'Relevância clínica' refere-se a se uma reação positiva a um teste de contato é relevante para a condição do paciente. Em um estudo com 702 pacientes, a relevância clínica não foi estabelecida em quase um terço dos casos com testes de contato positivos ( Frosch et al 1995b ). Em uma meta-análise de dados de ACD ajustados para relevância clínica, a prevalência de alergia à FM em pacientes com dermatite foi de 3,4%, 3-4 vezes menos do que as estimativas típicas ( Krob et al 2004 ). Storrs (2007) descobriu que, 'muitas pessoas ... têm reações positivas no teste de contato, mas poucos desses indivíduos têm alergia clínica a fragrâncias.' Da mesma forma, Hostýnek & Maibach (2003b , 2004b , 2004c) descobriram que uma relação clara de causa e efeito raramente ou raramente foi estabelecida para citronelol, geraniol e linalol, apesar de serem citados como causas frequentes de DAC.
Para resumir, uma porcentagem substancial de testes de contato usando materiais perfumados em pacientes com dermatite geram falsos positivos ou são clinicamente irrelevantes, e há falhas de design em grande parte da pesquisa. No que diz respeito à população em geral, devido a considerações de limite, apenas uma porcentagem muito pequena daqueles que apresentam teste positivo para um material de fragrância desenvolverão manifestações clínicas relacionadas ( Kimber et al 1999 ). Os dados do teste de remendo do FM e seus constituintes não extrapolam prontamente para o uso real, porque as condições severas do teste de remendo têm muito mais probabilidade de resultar em reações alérgicas. Há múltiplas razões para isto.
A incidência de reações de teste de adesivo para produtos químicos de baixo peso molecular depende, não simplesmente do tamanho do adesivo usado, nem da dose total ou concentração da substância aplicada, mas da carga dérmica (a dose por área de pele exposta) expressa como μg / cm 2 ( Friedmann 1990 ; Friedmann et al 1983a , 1983b ; White et al 1986 ). Hostýnek & Maibach (2004a) sugerem que 1% de um ingrediente em um spray de perfume resulta em uma carga dérmica de 26 μg / cm 2 desse ingrediente ( Gerberick et al 2001a ) No entanto, um patch test usando 1% do mesmo ingrediente tem uma carga cutânea 11, 21, 38 ou 68 vezes maior, dependendo de qual dos quatro sistemas de patch test está sendo usado: Finn Chamber 8 mm, Professional Products 1.9 cm × 1.9 cm , Webril 2 cm x 2 cm ou Hill Top Chambers 19 mm, respectivamente ( Robinson et al 2000 ). Portanto, um teste de remendo com 1% de óleo da árvore do chá apresenta um risco maior do que um produto contendo 1% de óleo da árvore do chá. O efeito de concentração da oclusão (ver cap. 4, p. 46 ), combinado com a duração relativamente longa da exposição, aumenta consideravelmente a gravidade do teste de contato.
A concentração limite para induzir uma reação positiva varia inversamente com a gravidade do regime de indução. Portanto, quanto maior a porcentagem da substância usada para induzir inicialmente a resposta alérgica, menor será a porcentagem da mesma substância que desencadeará uma reação alérgica. Portanto, a exposição normal a alérgenos fracos, como alguns materiais de fragrância, pode induzir estados alérgicos "subclínicos" (um estado de indução de baixo nível), nos quais nenhuma reação cutânea ocorre em condições normais de uso. No entanto, as condições mais severas do teste de contato podem provocar uma reação positiva. Consequentemente, os dermatologistas às vezes induzem reações positivas que não ocorreriam nas condições de uso diário ( Hostýnek & Maibach 2004a ) Por exemplo, dois pacientes dermatológicos tornaram-se sensibilizados para a mistura de lactona sesquiterpênica quando ela foi usada neles no teste de contato ( Kanerva et al 2001b ). Em pacientes com alergias de contato múltiplas, o risco de adquirir alergias adicionais aumenta com a repetição do teste de contato ( Carlsen 2009 ).
Todos os itens acima explicam por que o teste de remendo com óleos essenciais e materiais de fragrâncias sugere um nível muito mais alto de incidência de DAC do que é aparente nas reclamações dos consumidores ou na experiência da maioria dos aromaterapeutas. Isso também significa que os níveis seguros realistas de materiais de fragrância são maiores do que uma concentração sem efeito estabelecida em uma série de testes de remendo indicaria. A verdadeira prevalência ou taxas de incidência do uso de produtos com fragrâncias naturais ou sintéticas, seja na população em geral ou em pacientes com dermatite, não podem ser determinadas a partir de dados de teste de contato ( Naldi 2002 ).
O teste de contato é uma ferramenta indispensável para identificar a causa de uma alergia cutânea pré-existente, e os dermatologistas consideram as condições de teste severas apropriadas para detectar suscetibilidades que, de outra forma, poderiam não ter sido detectadas. Infelizmente, eles também podem estar induzindo ou provocando reações que, de outra forma, não teriam ocorrido. Alguns consideram que o risco de induzir sensibilização é apropriado em testes diagnósticos, mas não ao rastrear voluntários saudáveis ( Basketter et al 1997 ; Uter et al 2004 ). Há um debate sobre as circunstâncias em que o teste de contato deve ser usado na aromaterapia clínica.
Irritação
A irritação causa danos reversíveis à pele e é menos severa que a corrosão. Produtos químicos corrosivos, que incluem ácidos e álcalis, geralmente agem na superfície da pele, interrompendo sua função de barreira. Álcalis fortes, por exemplo, podem dissolver o estrato córneo, permitindo que a água se perca dos tecidos e que substâncias nocivas penetrem nas camadas mais profundas da pele. Nesse cenário, o dano direto à pele costuma ser de maior importância do que a resposta inflamatória. Alguns óleos essenciais, como rábano e mostarda, podem causar irritação cutânea severa, mas a corrosão só foi observada para o p- cresol, um dos principais constituintes do óleo de alcatrão de bétula.
Os irritantes agem na primeira exposição, a reação é rápida e a gravidade altamente dependente da diluição. Por exemplo, testes de contato foram realizados em 28 pacientes com dermatite que não eram alérgicos a óleo de terebintina com várias concentrações de δ-3-careno não oxidado, recém destilado, (+) - limoneno, α-pineno ou β-pineno, todos os principais constituintes de óleo de terebintina. Concentrações de 70–80% foram irritantes na maioria dos pacientes, com 50% de reações fracas foram obtidas 'em alguns casos', mas nenhuma reação foi observada em 25–30% ( Pirilä et al 1964 ).
Embora o CDI, ou 'irritação primária', não seja uma reação alérgica, agora é visto como um evento mais complexo do que se pensava anteriormente. Existem fortes evidências de que a IL-1α desempenha um papel fundamental, com o auxílio do TNF-α, levando à liberação de citocinas e quimiocinas inflamatórias das células da pele. Na maioria dos casos, essa cascata de eventos é desencadeada pela ruptura da barreira epidérmica, e há várias maneiras pelas quais os queratinócitos sinalizam a ruptura da barreira para outros tipos de células ( Fluhr et al 2008 ).
A inflamação é considerada uma característica fundamental do CDI. No entanto, existe um tipo de CDI, conhecido como 'irritação sensorial', em que há irritação subjetiva (coceira, ardência, queimação ou formigamento) sem sinais clínicos de inflamação ( Fluhr et al 2008 ). Pessoas com pele sensível podem ter irritação sensorial ou irritação "normal".
Pele sensível
Em uma grande minoria de pessoas, há uma suscetibilidade aumentada a irritantes, ou mesmo a ingredientes cosméticos que normalmente não são considerados irritantes. A pele sensível (hiperirritável) só foi reconhecida por dermatologistas desde o final dos anos 1980, quando, em um grupo de 74 mulheres, foi observada uma correlação entre picadas subjetivas e eritema no teste de contato com ácido sórbico ou benzóico ( Lammintausta et al 1988 ). Percebeu-se que a pele com aparência normal pode ser funcionalmente anormal e que uma sensação de ardência pode não ser acompanhada por nenhuma reação visível ( Maibach et al 1989 ).
A pele sensível pode ser determinada geneticamente, independentemente da atopia; os negros em geral têm a pele menos irritável do que os brancos de extração do norte da Europa. Na verdade, as pessoas classificadas como fototipo I ou II de pele ( Tabela 5.3 ) são sensíveis não apenas aos UVB, mas também aos produtos químicos em geral. Isso pode estar relacionado ao número de camadas de células no estrato córneo e / ou à função de barreira ( Frosch 1992 p. 45-46).
Tabela 5.3
| Fototipo de pele | Características típicas | Capacidade de bronzeamento |
| eu | Pele pálida, olhos azuis / castanhos, cabelos loiros / ruivos | Sempre queima, não bronzeia |
| II | Pele clara, olhos azuis | Queima facilmente, bronzeia mal |
| III | Pele branca mais escura | Bronzeado após a queima inicial |
| 4 | Pele castanha clara | Queima minimamente, bronzeia facilmente |
| V | pele marrom | Raramente queima, bronzeia facilmente |
| VI | Pele marrom escura ou preta | Nunca queima, sempre bronzeia escuro |
A pele sensível tende a ser mais seca, mais vermelha e menos flexível do que o normal. No Ocidente, aproximadamente 40% da população considera ter pele sensível ( Berardesca et al 2006 ). Atualmente não há nenhum teste reconhecido para ele, e quase certamente há vários subtipos, com diferentes gatilhos mecanísticos. Sabemos que a função de barreira é um fator crítico no desconforto da pele e é altamente dependente da integridade dos lipídios do estrato córneo ( Farage et al 2006 ). Este, por sua vez, é suscetível a aumentos no estresse psicológico ( Garg et al 2001 ). O estresse psicológico, no entanto, pode ser um fator em qualquer tipo de CDI.
A pele sensível às vezes é definida como uma inflamação da pele não imunologicamente mediada, que é o resultado da intolerância a estímulos que normalmente são bem tolerados. Nestes casos, pode ser prudente interromper o uso de todos os cosméticos e, em seguida, reintroduzi-los um de cada vez em intervalos de 1–2 semanas, a fim de identificar produtos irritantes ( Pons-Guiraud 2004 ). Além dos cosméticos, o clima e o estresse psicológico são importantes fatores autorrelatados em peles sensíveis ( Farage 2008 ).
Identificando irritantes
As classificações de irritantes fornecidas no Quadro 5.1 e na Tabela 5.4 são nossas e baseiam-se apenas em testes em humanos. Os óleos de massoia e de sálvia de montanha são classificados provisoriamente com base em seu conteúdo de lactona de massoia. É possível que os produtos químicos formados durante a oxidação tenham sido responsáveis pela irritação observada nos óleos de pinheiro anão e agulha de abeto siberiano. As reações de irritação causadas pelos óleos de murta-limão e verbena-limão são provavelmente devidas ao citral, e outros óleos ricos em citral também podem apresentar alguma irritação. O mesmo pode ser verdadeiro para os óleos essenciais ricos em cinamaldeído ou timol.
Tabela 5.4
Classificação de irritação da pele para óleos essenciais e absolutos
Nota: O absoluto de folha de figo e o óleo de salsa são irritantes, mas são restritos para outros tipos de toxicidade.
uma Consulte Ajustando doses e concentrações seguras (ver cap. 13, p. 189 )
b Para conteúdo de lactona de massoia
c Para conteúdo de timol e / ou carvacrol
As diretrizes de segurança industrial (CPL: Classificação, Embalagem e Rotulagem) listam vários óleos essenciais como 'R38 - irritante para a pele', mas isso é em relação ao manuseio do material não diluído a granel e, na maioria dos casos, a lista parece ser baseada em testes em animais. Por exemplo, os seguintes óleos essenciais não diluídos foram moderada ou marcadamente irritantes para a pele de coelho, cobaia, camundongo ou porco: folha de cravo ( Opdyke 1978 p. 695), salgado de verão ( Opdyke 1976 p. 859-860), taget ( Opdyke & Letizia 1982 p. 829–830), folha de salsa ( Opdyke & Letizia 1983 p. 871–872), orégano ( Opdyke 1974 p. 945–946) e may chang ( Opdyke & Letizia 1982 p. 731–732). No entanto, esses óleos essenciais, todos listados como R38 - irritantes para a pele, não eram irritantes quando testados em diluição em pele humana. Outros óleos essenciais com classificação R38 incluem melissa, árvore do chá e terebintina. 4
Alguns dos dados de irritação da pele nas monografias do RIFM são baseados em testes com coelhos; uma substância é aplicada não diluída e a pele é então coberta. Isso nos diz pouco sobre o risco de irritação quando a mesma substância é aplicada em diluição na pele humana descoberta. Alguns óleos essenciais que são irritantes para a pele de coelho parecem não ter esse efeito na pele humana, por exemplo, sândalo ( Opdyke 1974 p. 989–990). Conseqüentemente, pouco peso foi dado aos dados do coelho neste livro. Vários métodos alternativos in vitro foram desenvolvidos para identificar irritantes da pele, alguns dos quais usam modelos de pele humana reconstituída ( Botham 2004a ).
Sensibilização
A reação mais comum da pele aos materiais de fragrância é a sensibilização, ou ACD, que aparece na pele clara como uma erupção vermelha brilhante e na pele escura como uma área mais escura. Este é o sinal visível de dano ao tecido causado por substâncias como a histamina liberada na derme devido a uma resposta imune. Existem quatro classes de reações alérgicas que podem se manifestar na pele, embora apenas os tipos I e IV possam ser induzidos por óleos essenciais ou outros materiais perfumados:
Temesvári et al (2002) descobriram que, de 294 patch tests positivos com materiais de fragrância, 90,2% eram do tipo IV, 6,1% eram do tipo I e 3,7% envolviam os dois tipos de reação. Além dos tipos I e IV, existe uma complicação relacionada à DAC, conhecida como DAC (veja abaixo).
Hipersensibilidade imediata
A hipersensibilidade imediata (tipo I) também é conhecida como urticária de contato imediata ou síndrome da urticária de contato, e a reação ocorre muito rapidamente. As causas comuns incluem picadas de insetos e amendoim ingerido. É mediada por anticorpos IgE, que se ligam à superfície dos mastócitos. Poucos minutos após o contato com a pele por um antígeno, os mastócitos liberam histamina e outros fatores, causando uma reação inflamatória. As reações imunológicas e não imunológicas do tipo I foram propostas por Maibach & Johnson (1975) . De acordo com De Groot & Frosch (1998) , os casos de urticária de contato imediato com materiais perfumados são mais comumente não alérgicos, embora causados pela liberação de histamina. No entanto, o mecanismo não alérgico não é totalmente compreendido e pode envolver outros fatores, como as prostaglandinas. O cinnamaldeído e outros constituintes do óleo essencial podem causar reações urticariformes ( Safford et al 1990 ).
A anafilaxia é uma forma extrema de hipersensibilidade imediata. É uma reação com risco de vida envolvendo liberação maciça de histamina, que pode levar a dificuldades respiratórias e pressão arterial baixa. O único caso registrado de anafilaxia devido ao contato com a pele de um óleo essencial ou constituinte foi com o cinamaldeído, quando uma mulher estava sendo testada com constituintes da mistura de fragrâncias (ver Quadro 5.3 ) ( Diba & Statham 2003 ). Há também um caso registrado de choque anafilático por inalação de fragrância (ver cap. 6, p. 106 ).
Hipersensibilidade retardada
Nas reações do tipo IV, pouco ou nenhum efeito é evidente na primeira exposição (indução ou sensibilização) a uma substância. Na exposição subsequente ao mesmo material (elicitação ou fase de desafio), ocorre uma reação inflamatória, tão rapidamente quanto em uma reação do tipo I. A indução leva de 10 a 15 dias para se estabelecer e pode preceder a elicitação em vários anos. A gravidade da resposta de elicitação pode parecer desproporcional à concentração da substância presente e, em casos raros, reações muito desagradáveis são evocadas por quantidades mínimas. Podem ocorrer urticária, nas quais se formam pápulas na pele. Normalmente, duram de 15 a 30 minutos.
O alérgeno agressor pode ser um medicamento, um produto químico doméstico ou industrial, um ingrediente cosmético, uma planta ou um componente de óleo essencial. Além de fragrâncias, as causas comuns de DAC incluem níquel, formaldeído, conservantes cosméticos, tinturas para roupas e, na América do Norte, hera venenosa. Uma reação atípica do tipo IV que se manifesta apenas na presença de luz ultravioleta é conhecida como fotoalergia e é discutida na seção Fotossensibilidade abaixo.
Os mecanismos envolvidos na hipersensibilidade do tipo IV são bem conhecidos. A maioria dos produtos químicos alergênicos são haptenos: moléculas quimicamente reativas muito pequenas para serem reconhecidas pelo sistema imunológico, até que se liguem às proteínas da pele na derme. Adutos de proteína de cinamaldeído, por exemplo, foram detectados na pele humana ( Elahi et al 2004 ). Parafraseando Saint-Mezard et al (2004) , as duas etapas envolvem as seguintes etapas:
Indução
Elicitação
O priming de linfócitos T nos linfonodos é fundamental para esse processo, e quantidades suficientes de células de hapteno e de Langerhans devem estar disponíveis para que a resposta alergênica seja totalmente ativada ( Kimber et al 2008 ). Finalmente, as células T CD4 + 'cancelam' a reação inflamatória e as lesões cutâneas desaparecem, a menos que haja exposição repetida aos mesmos haptenos. A base mecanística da ACD é ilustrada na Figura 5.2 e foi revisada por vários grupos de pesquisa ( Basketter et al 1995 , Belsito 1997 , Fyhrquist-Vanni et al 2007 ) Os alérgenos de fragrâncias, como o isoeugenol e o cinamaldeído, alteram significativamente a expressão das proteínas da superfície celular de Langerhans, enquanto o lauril sulfato de sódio, um irritante, não. Isso mostra uma distinção clara entre sensibilização e irritação ( Verrier et al 1999 ).
Figura 5.2 • Indução e elicitação. (Reproduzido com permissão de Saint-Mezard P, Rosières A, Krasteva M et al 2004 Dermatite de contato alérgica. European Journal of Dermatology 14: 284-295.)
Os constituintes do óleo essencial podem ser metabolizados na derme em metabólitos reativos, de pró-haptenos a haptenos. Por exemplo, o isoeugenol é oxidado a um meteto de paraquinona altamente reativo na pele de camundongo ( Bertrand et al 1997 ). Uma proporção do álcool cinamílico (um pró-hapteno) é convertida por enzimas na pele humana em cinamaldeído (um hapteno). Curiosamente, o cinamaldeído é, por sua vez, 'desintoxicado' na pele em álcool cinamílico e ácido cinâmico, e a extensão dessa desintoxicação depende da quantidade de enzimas disponíveis ( Smith et al 2000 ; Cheung et al 2003 ). Isso explicaria por que o aumento das concentrações de um alérgeno resulta no aumento da incidência de sensibilização. 5
Sabemos que existem limiares para indução e elicitação de respostas alérgicas, embora esses não sejam valores absolutos ( Kimber et al 1999 ; Andersen et al 2001 ). A variação entre os indivíduos no estágio de indução pode ser devido a diferenças na suscetibilidade à sensibilização adquirida ( Kimber et al 2008 ). Os limites da sensibilização por contato com a pele são quantitativos, por exemplo, no grau de haptenação da proteína, e qualitativos, em termos do tipo de resposta imune que está envolvida. A existência de limiares é evidenciada pela observação de que apenas uma proporção dos expostos a uma substância torna-se sensibilizada e, desse grupo, apenas uma proporção desenvolve DAC ( Kimber et al 1999 ).
Na sensibilização cruzada, um indivíduo reage a uma substância que é química e estruturalmente semelhante à que causou a sensibilização original ( Basketter et al 1995 ).
Dermatite de contato alérgica
A dermatite de contato alérgica é a consequência clínica usual da hipersensibilidade retardada. Além de ser provocada pelo contato direto com a pele, a ACD pode ser provocada pelo contato aéreo ou ingestão. A dermatite de contato transmitida pelo ar foi revisada por Dooms-Goossens & Deleu (1991) , De Groot (1996) e Schaller & Korting (1995) . É mais frequentemente causado por partículas finas do que por moléculas voláteis, mas em qualquer caso é muito raro: menos de 0,2% dos pacientes com dermatite ( Komericki et al 2004 ). Embora os indivíduos que reagem ao teste dérmico nem sempre reajam quando a mesma substância é administrada por via oral, alimentos como frutas cítricas e especiarias podem desempenhar um papel na dermatite de contato "sistêmica" (Forsbeck & Skog 1977 ; Salam & Fowler 2001 ).
As reações cutâneas são geralmente limitadas à área da pele na qual o alérgeno é aplicado, mas reações mais disseminadas ocasionalmente ocorrem ( Bruynzeel et al 1984 ; Seidenari et al 1990a ; Dharmagunawardena et al 2002 ). Um indivíduo com alergia de contato com a pele a um material de fragrância pode ter sintomas oculares e das vias aéreas mais frequentes e graves à mesma substância transportada pelo ar ( Elberling et al 2004 ).
Dermatite de contato pigmentada
O termo 'PCD' foi cunhado por um dermatologista dinamarquês, que descreveu uma epidemia de melanose em Copenhagen ( Osmundsen 1970 ). Embora a causa tenha sido um branqueador em um sabão em pó, o PCD também pode ser precipitado por produtos de borracha, corantes azo, cosméticos e fragrâncias. Uma característica distintiva da PCD é o desencadeamento da hiperpigmentação da pele sem o estímulo da luz ultravioleta. Ao contrário da fotossensibilidade, ocorre apenas em uma porcentagem muito pequena de indivíduos. As reações não são eczematosas, geralmente ocorrem na face, são mais comumente vistas em mulheres do que em homens e geralmente são limitadas a indivíduos de pele mais escura. Pensa-se que, nestes casos, a melanina passa para a derme superior quando a junção dermoepidérmica é gravemente perturbada por processos inflamatórios na pele (Trattner et al 1999 ).
Em um relatório da Espanha, uma mulher caucasiana de 27 anos desenvolveu hiperpigmentação marrom-escura no rosto. Os testes de contato foram positivos para geraniol e óleo de limão, e não eram dependentes de UV ( Serrano et al 1989 ). Em uma revisão de 29 casos de PCD em Israel, quatro tiveram reações positivas e relevantes à mistura de fragrâncias ( Trattner et al 1999 ) Em testes com cobaias com pele moderadamente colorida, 100% de 'óleo' de jasmim e 20% de óleo de ylang-ylang causou hiperpigmentação que se seguiu à alergia de contato, enquanto 100% de salicilato de benzila foi um indutor muito menos potente de PCD. Notou-se que pode demorar até 30 dias para atingir um platô de pigmentação, em comparação com cerca de sete dias para a irradiação UVB. Como parte do procedimento de teste, os animais foram injetados com o adjuvante completo de Freund, uma substância inflamatória. Foi dito que esse teste se assemelha à hiperpigmentação freqüentemente observada na pele asiática ( Imokawa & Kawai 1987 ).
No Japão, nas décadas de 1960 e 1970, houve relatos de mulheres desenvolvendo áreas de hiperpigmentação marrom, invariavelmente na face. Foi determinado por meio de testes de remendo sistemáticos que os principais agentes causadores foram corantes e fragrâncias de alcatrão de carvão. Os materiais frequentemente implicados incluíam o absoluto de jasmim, os óleos essenciais de ylang-ylang, cananga, gerânio, patchouli e sândalo, e os constituintes álcool benzílico, salicilato de benzila, geraniol e β-santalol. As principais empresas de cosméticos japonesas pararam de usar vários sensibilizantes em seus produtos em 1977 e, desde 1978, a incidência dessa condição diminuiu significativamente.
O termo ' dermatite cosmética pigmentada ' foi cunhado por Nakayama et al (1984) para descrever os casos vistos no Japão. As biópsias sugeriram que a hiperpigmentação se devia à liberação de melanina das células da camada basal da epiderme quando eram atacadas por linfócitos ( Nakayama 1998 ). De acordo com De Groot & Frosch (1998) , a condição é virtualmente desconhecida nos países ocidentais e é limitada às raças da Ásia Central e Oriental. No entanto, a dermatite cosmética pigmentada agora é vista como uma variante da PCD ou como a mesma condição ( Trattner et al 1999 ; Shenoi & Rao 2007 ).
O teste de remendo subsequente no Japão não apóia a visão de que os japoneses são mais suscetíveis do que os caucasianos à DAC dos óleos essenciais e constituintes listados acima, com a possível exceção do óleo de sândalo e salicilato de benzila ( Itoh 1982 ; Sugai 1994 ; Sugiura et al. 2000 ). No entanto, há um aumento da suscetibilidade ao PCD, que sem dúvida é genética. A hiperpigmentação é a queixa cosmética da pele mais comum em pessoas de etnia asiática, que têm maior predisposição a doenças de pele pigmentares congênitas e adquiridas do que outros grupos raciais ( Kurita et al 2009 , Yu et al 2007 ).
Identificando alérgenos
A exposição muito generalizada do consumidor a um alérgeno pode levar a uma epidemia de alergia de contato, como ocorreu com conservantes como o formaldeído e o metildibromo glutaronitrila ( Thyssen et al 2007 ). Tais epidemias são controladas pela restrição da quantidade de alérgeno permitida em produtos de consumo, embora tais medidas freqüentemente não sejam tomadas até que as alergias se espalhem. A maioria das agências reguladoras está agora alerta para a necessidade de identificar epidemias potenciais antes que elas ocorram. O teste de remendo é, obviamente, o esteio da identificação de substâncias causadoras.
Na década de 1970, o cinamaldeído foi apontado como um dos alérgenos potenciais mais graves, assim como as lactonas, como as encontradas nos óleos de costus e elecampane. Mais recentemente, a atenção se concentrou no isoeugenol e no musgo de carvalho absoluto, e o número de reações ao cinamaldeído diminuiu ( Nguyen et al 2008 ). Temesvári et al (2002) relatam 14,8% dos pacientes com dermatite com resultado positivo para isoeugenol, 13,1% para musgo de carvalho absoluto e 20,6% para álcool cinamílico.
A Tabela 5.5 é um guia para o risco de sensibilização da pele e é baseada no óleo essencial e / ou dados de constituintes. As diretrizes da IFRA são fornecidas, assim como nossas recomendações. O óleo de alho raramente é usado na pele e há poucos dados clínicos, mas a sensibilização é mais comumente associada ao dissulfeto de dialila, incluindo um caso de dermatite de contato sistêmica ( Delaney & Donnelly 1996 ; Fernandez-Vozmediano et al 2000 ; Pereira et al 2002 ) Os óleos essenciais que só desenvolvem um potencial alérgico após o início da oxidação estão listados no Quadro 5.2 .
Tabela 5.5
Classificação de sensibilização da pele
IFRA, International Fragrance Association 2009
uma Com base na categoria 4 da IFRA: óleos corporais, loções. Óleo de assa-fétida, óleo de semente preta, óleo de alho e óleo de cebola também podem se enquadrar nesta categoria
b Consulte Ajustando doses e concentrações seguras
As reações de sensibilidade cutânea são idiossincráticas e a identificação do (s) alérgeno (s) causador (es) e sua retirada subsequente geralmente levam à resolução do problema.
A mistura de fragrâncias
Uma mistura padrão de oito componentes em uma base de vaselina, conhecida como mistura de fragrâncias (FM), tem sido usada rotineiramente para detectar DAC em indivíduos suscetíveis desde o final dos anos 1970 ( Quadro 5.3 ). Os componentes foram originalmente usados a 2% p / p cada (totalizando 16%), mas, uma vez que isso se mostrou muito irritante, a concentração foi reduzida para 1% cada ( Larsen 1977 ; Wilkinson JD et al 1989 ) Dois ingredientes FM, aldeído α-amil cinâmico (incorretamente relatado como álcool α-amil cinâmico em alguns artigos) e hidroxicitronelal não são encontrados em óleos essenciais. O emulsificante sesquioleato de sorbitana também está presente no FM, a 5%. Como muitos indivíduos sensíveis a fragrâncias reagem ao bálsamo do Peru (a matéria-prima, não o óleo essencial), ele é frequentemente testado junto com o FM.
A porcentagem média de pacientes com dermatite que reagem à FM em dez séries de figuras foi de 9,56%, com uma mínima de 4,1% e uma alta de 15,0%. 6 De Groot & Frosch (1998) estimaram um intervalo de 6–11%, e um estudo multicêntrico deu um valor de 10,5% para a Europa Central ( Schnuch et al 1997 ). As raças brancas são mais suscetíveis do que os asiáticos à FM, isoeugenol e musgo de carvalho. A alergia ao salicilato de benzila é mais comum na Ásia do que na Europa ou nos EUA ( Larsen et al 1996a ).
A porcentagem da população geral que reage à FM é naturalmente inferior aos 10% ou mais de pacientes com dermatite. Taxas de prevalência de alergia à FM de 0,5%, 1,1%, 1,8%, 1,8% e 1,8% (média de 1,4%) foram encontradas em cinco estudos europeus que testaram coletivamente 81.609 pessoas ( Seidenari et al 1990b ; Nielsen & Menné 1992 ; Mortz et al 2002 ; Schnuch et al 2002a ; Dotterud & Smith-Sivertsen 2007 ) Isso sugere que há uma diferença sete vezes maior no risco relativo de alergia a fragrâncias entre pacientes com dermatite e a população em geral (10 ± 1,4 = 7,14). No entanto, extrapolar os dados de FM para o risco real apresentado por fragrâncias reais ou uso de óleo essencial é mais complexo do que isso e só pode ser uma aproximação aproximada (consulte Interpretando dados de teste de patch acima).
Estima-se que o FM identifica apenas 60–80% das pessoas com alergia a fragrâncias ( Larsen et al 1998 ; Trattner & David 2003 ). Uma melhoria foi relatada incluindo substâncias adicionais na mistura, como salicilato de benzila e álcool benzílico ( Larsen et al 1998 ). Citral também foi citado como um dos alérgenos não FM mais comuns ( Frosch et al 2002a ; Heydorn et al 2003b ). Dos óleos essenciais e absolutos testados, o óleo de ylang-ylang forneceu uma porcentagem relativamente alta de respostas, assim como o capim-limão. Tabela 5.6 compara reações ao FM e a vários óleos essenciais. Novos materiais de fragrâncias não encontrados em óleos essenciais também estão sendo identificados como alérgenos. Hidroxiisohexil 3-ciclohexeno carboxaldeído, um aromaquímico amplamente usado também conhecido como Lyral, causa reações alérgicas em 2–3% dos pacientes com dermatite testados ( Johansen et al 2003b ), e agora está incluído na 'série padrão' do teste de adesivo na Alemanha ( Geier et al 2002 ). O aldeído α-hexilcinâmico também foi citado como um alérgeno potencial ( Larsen et al 1998 ).
Comparação da alergia à mistura de fragrâncias a alguns óleos essenciais
Resultados do teste de contato em 1.606 pacientes consecutivos com dermatite em seis centros europeus ( Frosch et al 2002b )
uma São apresentados os valores mais baixos e mais altos dos diferentes centros, além da resposta positiva média
b Tipo de óleo não especificado
No entanto, se esses testes realmente identificam as pessoas com alergia a fragrâncias é uma questão em aberto. Reações falso-positivas ao FM são freqüentemente citadas, e a combinação de seus componentes pode levar a uma ação sinérgica ( Santucci et al 1987 ). Johansen et al (1998a) descobriram que uma combinação de dois alérgenos de fragrâncias em indivíduos alérgicos a ambas as substâncias teve um efeito sinérgico; as misturas 1: 1 produziram respostas como se as doses fossem três a quatro vezes maiores do que as realmente utilizadas. Em quatro estudos europeus separados, a probabilidade de um paciente com uma reação positiva ao FM ter uma reação a qualquer um de seus componentes individuais foi de 50-56%, sugerindo que uma em cada duas reações de FM é um falso positivo ( Frosch et al. 1995b ;Naldi 2002 ; Schnuch et al 2002b ; Heydorn 2003b ).
O emulsificante sesquioleato de sorbitano (SSO), que é usado a 5% no FM, é ele próprio um alérgeno ( Tosti et al 1990 ) e pode aumentar as reações ao FM em 13,2%. Em um pequeno estudo, a adição de SSO aumentou as reações alérgicas aos constituintes individuais por estas quantidades: eugenol 20%, isoeugenol 35%, musgo de carvalho 39%, geraniol 66%, cinamaldeído 500% ( Frosch et al 1995b ). Orton e Shaw (2001) relataram 12 casos clinicamente relevantes de alergia SSO, que causaram resultados de FM falso-positivos. Enders et al (1991) consideraram que o SSO não era alergênico, mas poderia causar resultados falso-positivos quando misturado ao FM.
Houve relatos de aumento de alergias ao FM ao longo dos anos 1979-1992 ( Johansen & Menné 1995 ), 1992-1996 ( Marks et al 1998 ) e 1985-1998 ( Johansen et al 2000 ). Estes e outros resultados sugerem reações crescentes aos materiais de fragrância ( Becker et al 1994 ; Katsarou et al 1999 ). No entanto, os dados subsequentes apontam para uma reversão dessa tendência. Em um projeto multicêntrico (1996–2002), as reações ao FM aumentaram de 10,2% em 1996 para 13,1% em 1999, e depois mostraram um declínio constante para 7,8% em 2002 ( Schnuch et al 2004a ). Isso pode ser devido à redução da exposição do consumidor aos ingredientes FM em produtos perfumados nos últimos anos.
Os constituintes individuais da FM têm suas próprias tendências. As reações alérgicas ao cinamaldeído estão diminuindo com o tempo, possivelmente porque está sendo menos usado em produtos de cuidados pessoais ( Johansen & Menné 1995 ; Marks et al 1995 , 1998 ; Buckley et al 2000 ; Nguyen et al 2008 ). As reações ao musgo de carvalho absoluto são altas e não mostraram sinais de diminuição, seja de 1979 a 1992 ou de 1996 a 2002 ( Johansen & Menné 1995 ; Schnuch et al 2004a ) Em uma análise retrospectiva de 3.636 pacientes, a incidência de reações ao teste de contato com 1% de isoeugenol mostrou um aumento ano a ano no Reino Unido. Isso pode ser devido ao aumento do uso de compostos quimicamente semelhantes ao isoeugenol ( White et al 2007 ). Não houve mudança na frequência das reações ao geraniol no Reino Unido de 1980 a 1996, apesar de uma tendência geral de aumento no período ( Buckley et al 2000 ).
Se olharmos para os testes de pele que abordam reações a fragrâncias reais na população em geral, os dados mostram respostas muito mais baixas. De um total de 11.632 testes de contato (em 10.400 indivíduos) com produtos de consumo contendo eugenol como tal ou óleo de folha de cravo, houve apenas um caso de hipersensibilidade induzida a 0,05% de eugenol e um de sensibilização pré-existente a 0,09% ( Rothenstein et al 1983 ). Da mesma forma, dados de um total de 16.530 testes de contato indicam que, como presente em produtos de consumo e misturas de fragrâncias, o álcool cinamílico não tem potencial detectável para induzir hipersensibilidade ( Steltenkamp et al 1980b ), nem o citral, após 12.758 testes de contato com produtos contendo ( Steltenkamp et al 1980a ) O cinamaldeído, quando testado sozinho em concentrações de até 0,008%, ou em produtos de consumo de até 0,6%, não provocou reações de hipersensibilidade pré-existentes em qualquer um dos 4.117 testes de contato que constituíram a pesquisa ( Danneman et al 1983 ).
Em um estudo sueco de 4,5 anos (janeiro de 1994 a junho de 1998), não houve diferença significativa na frequência de reclamações sobre produtos com e sem fragrância, ou em uma comparação pareada de 17 produtos comercializados com e sem fragrância. Os produtos sem enxágue perfumados continham até 770 ppm, e os produtos sem enxágue perfumados até 84 ppm, entre 0 e 7 dos ingredientes FM ( Barany & Loden 2000 ). Embora essa descoberta possa não ser muito significativa em muitos países, na Suécia é significativa, pois existe um sistema simples e muito usado para essas reclamações. Isso sugere que um nível de 0,07% seria seguro para ingredientes FM em produtos sem enxágue.
Enders et al (1989) descobriram que apenas 69 de 142 (42,6%) pacientes com teste positivo para FM de 8% em 1982/83, ainda apresentavam teste positivo em 1987. Em 18 pacientes com testes de contato previamente positivos, apenas 20 de de 26 testes (77%) ainda eram positivos em testes repetidos ( Soni & Sherertz 1997 ). Isso aumenta a possibilidade de eventual habituação a alérgenos em algumas pessoas. Parece improvável que a grande diferença observada por Enders et al pudesse ser totalmente explicada por falsos positivos nos testes anteriores que não apareceram nos testes posteriores.
Aromaterapia e dermatite alérgica de contato
Óleos essenciais e aromaterapia foram relatados como causadores de DAC. Por exemplo, uma mulher de 39 anos que usou produtos de aromaterapia por dois a três anos, desenvolveu uma erupção eritematosa no rosto e no peito que se resolveu rapidamente quando ela parou de usar os produtos ( Weiss & James 1997 ). A dermatite em um homem de 53 anos foi causada por sensibilização a vapores aerotransportados de lavanda, jasmim e pau-rosa ( Schaller & Korting 1995 ).
Os produtos comerciais de aromaterapia podem ter maior probabilidade de causar DAC do que uma visita a um aromaterapeuta, uma vez que a alergia a fragrâncias está particularmente associada ao uso de desodorantes e ao potencial irritante dos surfactantes usados em produtos espumantes ( Johansen et al 1998b ). Muitos conservantes cosméticos também são alérgenos em potencial bem conhecidos. As reações a uma loção contendo 5% de óleo da árvore do chá foram reduzidas quando a base da loção foi reformulada ( Veien et al 2004 ) Os produtos costumam ser usados em áreas mais sensíveis da pele, como rosto e axilas, e geralmente são usados com mais frequência do que os óleos essenciais na prática da aromaterapia. No entanto, os óleos essenciais podem ser usados em concentrações mais altas na prática da aromaterapia, e os profissionais podem ser menos capazes do que os fabricantes de controlar os problemas associados à oxidação do óleo essencial.
Se 1,8% da população geral é sensível à FM, e se a FM representa 70% de todas as alergias a fragrâncias, então 2,57% da população será sensível à fragrância. No entanto, por todas as razões descritas acima, isso não representa risco real do uso de fragrâncias. Permitir 50% de falsos positivos no teste de FM reduz isso para 1,3%, e mesmo este é um número arbitrário que não representa risco do mundo real, apenas reatividade ao teste de patch. Além disso, 'fragrância' inclui muitos materiais sintéticos não encontrados em óleos essenciais. Em um grupo de 102 indivíduos sensíveis ao bálsamo do Peru, duas vezes mais reagiram aos constituintes da fragrância do que aos óleos essenciais, como ylang-ylang e capim-limão ( Hausen 2001 ). Isso sugere um risco maior de alergia por fragrâncias sintéticas do que por óleos essenciais.
Ylang-ylang, capim-limão e árvore do chá, três dos óleos essenciais mais alergênicos comumente usados, podem ser usados como exemplos de casos. O óleo de ylang-ylang a 2% provocou reações positivas em 2,0%, 2,5% e 2,6% dos pacientes com dermatite ( Rudzki et al 1976 ; Frosch et al 2002b ). O óleo de capim-limão, testado a 2%, provocou respostas alérgicas em 1,6% (25 de 1.606) dos pacientes com dermatite ( Frosch et al 2002b ). Em um estudo multicêntrico na Alemanha e na Áustria, 5% do óleo da árvore do chá apresentou resultado positivo em 1,1% (36 de 3.375) dos pacientes com dermatite ( Pirker et al 2003 ) Um diferencial de 7 pode ser usado para extrapolar para a população em geral (explicado na seção anterior), mais um fator de 11 para permitir a carga dérmica e as condições intensivas do teste de contato. Portanto, o risco real de uma reação alérgica ao usar esses óleos essenciais em 2–5% pode ser estimado em 0,01–0,03% da população em geral.
A maioria dos outros óleos essenciais comumente usados em aromaterapia apresentam um nível de risco menor do que este, e a maioria das preparações de aromaterapia contém concentrações mais baixas desses óleos essenciais específicos do que aqueles usados nesses testes. Portanto, o risco de alergia cutânea decorrente da aromaterapia em geral, se tal risco puder ser quantificado, pode ser inferior a 0,01% (1 em 10.000) da população geral, cerca de 100 vezes menor do que o número de pessoas sensíveis a FM no teste de contato.
O uso clínico de óleos essenciais no tratamento de, por exemplo, feridas, queimaduras ou úlceras de perna é um cenário diferente de produtos de higiene pessoal ou óleos de massagem. Podem ser necessárias concentrações mais altas de óleo essencial, mas o benefício pode superar o risco. O teste de remendo antes do uso do óleo essencial pode ser útil.
Risco ocupacional
É bem sabido que certas profissões, como enfermagem e cabeleireiro, apresentam um risco aumentado de dermatite irritante ou alérgica nas mãos. Identificamos 11 relatos de DAC ocupacional em aromaterapeutas.
Ao desenvolver dermatite, alguns aromaterapeutas testam positivo para vários óleos essenciais. Algumas delas podem ser devidas ao ESS ou à sensibilidade a um constituinte encontrado em todos os óleos. Um aromaterapeuta mostrou sensibilidade acentuada ao benjoim e 13 óleos essenciais, e sensibilidade moderada a outros cinco ( Selvaag et al 1995 ). Em outros dois casos, um tinha sensibilidade moderada ou acentuada a 20 óleos essenciais e o outro a 15. A maioria dos óleos essenciais usados por esses dois últimos aromaterapeutas continham α-pineno, que no teste de contato subsequente foi positivo em ambos os casos ( Dharmagunawardena et al 2002 ). Três aromaterapeutas apresentando dermatite de contato, todos tinham múltiplas alergias de contato relevantes ( Taraska & Pratt 1997 ) Em um dos dois casos relatados por Boonchai et al (2007) , houve sensibilidade a 8 de 10 óleos essenciais simples ou misturados testados. Outros relatórios de DAC ocupacional em aromaterapeutas incluem Bilsland & Strong 1990 ; Cockayne & Gawkrodger 1997 ; Sánchez-Pérez e García-Díez 1999 ; Keane et al 2000 ; Bleasel et al 2002 ; Maddocks-Jennings 2004 ; Trattner et al 2008 .
O risco de sensibilização da pele para um aromaterapeuta que usa óleos essenciais na massagem é quase certamente maior do que para os destinatários do tratamento, uma vez que o praticante ficará exposto ao contato com a pele por muito mais horas por semana. Além disso, a fricção repetida pode ser um fator na dermatite das mãos dos massoterapeutas. Em um relatório de 57.779 pacientes com dermatite em 52 ocupações, massagistas ou fisioterapeutas tiveram uma prevalência relativamente alta de dermatite de contato FM moderada ou acentuada, em 5,9% ( Uter et al 2001 ). O uso regular de creme para as mãos demonstrou neutralizar o aumento da aspereza e ressecamento causados pela lavagem frequente das mãos ( Kampf & Ennen 2006 ).
Em um estudo sobre dermatite das mãos em massoterapeutas, o uso de “produtos de aromaterapia em óleos, cremes ou loções” aumentou o risco em 3,27 vezes. A dermatite atópica foi um fator de risco ainda maior, com odds ratio de 8,06. Esses dados vieram de uma pesquisa em que 356 massoterapeutas (57% dos entrevistados) na Filadélfia responderam a um questionário. Destes, 47% relataram o uso de óleos ou cremes de aromaterapia e 39% de velas ou queimadores de aromaterapia. A prevalência de dermatite das mãos em 12 meses nos entrevistados foi de 15% por critérios de autorrelato e 23% por um método baseado em sintomas. Outro fator foi a lavagem frequente das mãos; o uso de detergentes é conhecido por exacerbar a DAC relacionada à fragrância ( Crawford et al 2004 ).
Os resultados desta pesquisa podem ter sido influenciados pelo fato de aqueles que experimentaram sintomas serem mais propensos a participar. Também deve ser observado que alguns dos óleos de massagem de 'aromaterapia', cremes e velas mencionados neste relatório podem conter fragrâncias sintéticas, portanto, a pesquisa pode não ser um verdadeiro reflexo do risco dos óleos essenciais.
Existe um provável risco ocupacional de ACD de óleos essenciais, especialmente dermatite das mãos. As maneiras de reduzir esse risco incluem:
A ventilação adequada é geralmente uma medida de segurança importante e o contato com a pele por via aérea pode, teoricamente, aumentar o risco de dermatite. Se um médico desenvolver dermatite, a consulta com um dermatologista pode levar à identificação do (s) alérgeno (s) responsável (is), o que deve ser evitado. Usar luvas de plástico por um período de tempo pode ser útil neste cenário. Indivíduos com histórico de dermatite atópica devem ser cautelosos em uma carreira que envolva o contato regular da pele com óleos essenciais. As sensibilidades a vários óleos essenciais em alguns dos relatórios citados acima sugerem a possibilidade de polissensibilização (ver Genética e raça acima).
Fotossensibilização
A fotossensibilização é uma reação a uma substância aplicada na pele que ocorre apenas na presença de luz ultravioleta na faixa dos UVA, podendo ser fototóxica ou fotoalérgica. A fototoxicidade pode levar à fotocarcinogênese. No entanto, na ausência de luz ultravioleta, os produtos químicos fotoalérgicos e fototóxicos não são prejudiciais ao DNA e alguns demonstram atividade anticarcinogênica. Reações semelhantes podem ocorrer após a ingestão de produtos químicos fotossensibilizantes, embora todos sejam provavelmente fototóxicos e não fotoalérgicos ( White 1995 ).
O resultado clínico da fotossensibilização é conhecido como “dermatite por fotocontato”.
Fotoalergia
Este é um tipo incomum de reação da pele à luz ultravioleta; uma reação alérgica sem pigmentação. (Embora confuso, a fotoalergia pode causar uma reação de pigmentação semelhante à fototoxicidade.) É uma reatividade adquirida dependente de uma reação imediata do anticorpo ou mediada por células retardadas ( Epstein JH 1999 ). Foi demonstrado que os fotoalérgenos se ligam às proteínas da pele sob a influência da luz ultravioleta ( Pendlington & Barratt 1990 ). Os fotoalérgenos mais comuns são produtos químicos usados como filtros solares. Três materiais de fragrâncias não encontrados em óleos essenciais, ambreta de almíscar, 6-metilcumarina e 7-metoxicumarina, são fotoalérgenos e foram proibidos pela IFRA para uso em fragrâncias.
Alguns consideram que não existem óleos essenciais fotoalérgicos ( Kaidbey & Kligman 1981 ; Scheinman 1996 ). No entanto, um caso de fotoalergia ao óleo de sândalo foi relatado por Starke (1967) e há um relato de fotoalergia ao óleo de lavanda em uma mulher de 45 anos na Espanha ( Goiriz et al 2007 ). Duas ocorrências de fotoalergia ao dissulfeto de dialila foram relatadas, então o óleo de alho também deve ser considerado uma causa potencial ( Alvarez et al 2003 ; Scheman & Gupta 2001 ).
O teste de fotoalergia é conhecido como teste de fotopatch. São aplicados remendos gêmeos da substância de teste, um dos quais é exposto à luz ultravioleta, e a fotoalergia é diagnosticada se houver uma reação apenas naquele adesivo. UVA é normalmente usado, embora UVB também possa ser usado. Reações positivas ao óleo de sândalo foram observadas em 3 de 138 pacientes (2,2%) que foram testados por fotopatch nos EUA por Fotiades et al (1995) , e 2 de 1.050 pacientes com fotodermatite provável (0,19%) na Itália ( Pigatto et al 1996 ) . No Japão, não houve reações em um total de 838 pacientes dermatológicos testados com santalol a 2%, nem em 106 testados com 5%, nem em 327 testados com 10% ( Bhatia et al 2008b ).
Outras substâncias que foram usadas para testes de fotopatch incluem FM, eugenol, alantolactona, bálsamo do Peru e musgo de carvalho absoluto ( Gould et al 1995 ). Em 1.050 pacientes com dermatite provável, o óleo de bergamota e a alantolactona produziram respostas em dois indivíduos e a FM provocou 23 ( Pigatto et al 1996 ). Tanto o eugenol quanto o óleo de raiz de costus produziram reações fotoalérgicas em pacientes com dermatite, e musgo de carvalho absoluto e cinamaldeído podem ser fotoalérgicos em pacientes com sensibilidade à luz solar ( Addo et al 1982 ). No entanto, deve-se lembrar que esse é um tipo de reação muito raro. Quando o FM foi testado por fotopatch em 111 pessoas com suspeita de dermatite por fotocontato, não houve reações positivas ( Katsarou et al 1999 )
Fototoxicidade
Como muitas moléculas policíclicas planas, as furanocumarinas (FCs) formam complexos com o DNA intercalando-se entre pares de bases adjacentes. Na irradiação com luz UVA, esses complexos tornam-se ativados e formam ligações covalentes primeiro com um e depois com uma segunda base pirimidina adjacente, resultando em reticulação. Isso leva à geração de mediadores inflamatórios, causando uma resposta de eritema subsequente que pode se manifestar como pele inflamada e dolorida como em queimaduras de sol e, em casos graves, bolhas extremas. Esses efeitos clínicos são retardados, com pico de 36 a 72 horas após a exposição aos raios UVA. Uma hiperpigmentação pós-inflamatória segue a reação aguda e pode durar semanas ou meses ( Gould et al 1995 ). Concentrações mais altas de FCs e / ou exposição mais longa à luz ultravioleta aumentam a gravidade da reação.
Os FCs são encontrados principalmente em óleos de frutas cítricas e em quantidades relativamente pequenas, geralmente menos de 3%. No entanto, mesmo que um óleo essencial seja diluído a 1%, de forma que 0,03% ou menos de FCs estejam presentes, efeitos fototóxicos ainda podem ocorrer. Queimaduras extensas também podem resultar da ingestão oral de CFs em combinação com a exposição aos raios ultravioleta ( Nettelblad et al 1996 ). Alguns dos FCs encontrados nos óleos essenciais estão listados na Tabela 5.7 . As moléculas de FC são compostas por um anel furano ligado a uma estrutura cumarínica bicíclica. Quando o anel furano está ligado à ligação 6,7 cumarina, ele forma um FC linear, ou psoraleno ( Figura 5.3 ). Quando o anel de furano é anexado à ligação cumarina 7,8, ele forma o que é conhecido como FC angular ou angelicina ( Figura 5.3 ) Psoralen e angelicina também são nomes de compostos únicos.
Tabela 5.7
Riscos relacionados à luz de algumas furanocumarinas e lactonas
Estes são listados em ordem decrescente aproximada de potência fototóxica
uma LF, furanocumarina linear (psoraleno); AF, furanocumarina angular (angelicina); Lac, lactona
Figura 5.3
FCs demonstram diferentes graus de fototoxicidade ( Tabela 5.7 ), de fato quatro (bergamotina, bergaptol, isobergapteno e isopimpinelina) são não fototóxicos ( Kavli et al 1983 ; Ivie & Beier 1996 ; Bode et al 2005 ; Messer et al 2012 ). O psoraleno é o mais potente, seguido por metoxsaleno, depois bergapteno e, em seguida, oxipipedanina ( Joshi & Pathak 1983 ; Naganuma et al 1985 ; Bode & Hansel 2005 ). O risco de fototoxicidade depende do tipo e da quantidade de substância fototóxica presente. Caixa 5.4 mostra a concentração na qual cada óleo essencial fototóxico é considerado seguro para uso na pele, com base nas diretrizes da IFRA. Qualquer porcentagem mais alta é considerada um risco.
Os FCs são moléculas relativamente não voláteis e são geralmente encontrados em óleos de frutas cítricas expressos (prensados a frio), mas não em óleos de frutas cítricas destilados. É possível remover (ou, mais corretamente, reduzir consideravelmente) o bergapten em óleo de bergamota. O óleo resultante é conhecido como bergamota 'sem bergapten' ou bergamota FCF (sem furanocumarina). Este óleo é considerado como tendo uma fragrância inferior ao óleo em seu estado natural ( Dubertret et al 1990a ). No momento em que este artigo foi escrito, outros óleos cítricos sem FC estão se tornando disponíveis. Os FCs são removidos por destilação fracionada.
Dados clínicos
Cerca de um século atrás, foi notado que o óleo de bergamota aplicado dermicamente pode produzir vermelhidão da pele ao redor após a exposição a uma lâmpada ultravioleta, com bolhas subsequentes 24-72 horas depois, seguido por pigmentação anormalmente escura ( Kavli & Volden 1984 ). As manchas de pele escurecida podem permanecer por muitos anos. A condição foi descrita pela primeira vez em 1916 e foi chamada de dermatite de berloque, dermatite de Bergapten e fitofotodermatite ( Young et al 1990 ).
Estudos nas décadas de 1950 e 1960 revelaram que ocorreu uma reação entre os FCs e a pele, na presença de luz ultravioleta ( Musajo et al 1953 , 1954 , 1966 ; Pathak & Fitzpatrick 1959 ). Em 1970, problemas com uma loção bronzeadora contendo óleo de bergamota foram relatados na França ( Meyer 1970 ). Em 1972, Urbach & Forbes descobriram que graves efeitos fototóxicos foram experimentados quando humanos foram tratados com óleo de bergamota expresso e luz solar simulada (relatório não publicado, citado em Opdyke 1973 p. 1031-1033). Outros estudos confirmaram a fototoxicidade do óleo de bergamota aplicado dermicamente em humanos ( Zaynoun et al 1977a , 1977b ) e em camundongos sem pêlo ( Gloxhuber 1970 ).
Existem poucos casos detalhados. Uma mulher foi tratada de pequenas queimaduras após uma sessão de 20 minutos em um solário, tomado imediatamente após uma sauna com óleo de limão. Algumas gotas do óleo foram colocadas em uma panela na sala de sauna e as queimaduras foram em um braço e uma perna ( Anon 1992a ). Em um segundo caso, mais sério, uma mulher adulta sofreu queimaduras graves e de espessura total após uma sessão de bronzeamento artificial de 20 minutos, que foi realizada 15 minutos após a auto-aplicação de óleo de bergamota não diluído. As queimaduras com bolhas desenvolveram-se lentamente durante as 48 horas seguintes, altura em que foi internada no hospital onde permaneceu durante sete dias (nome não divulgado, comunicação privada, 1993).
Existem relatos semelhantes de lesões dolorosas na pele e queimaduras que ocorrem após a aplicação de óleo de bergamota na pele e sua exposição à luz ultravioleta ( Nettelblad et al 1996 ; Clark & Wilkinson 1998 ; Cocks & Wilson 1998 ; Kaddu et al 2001 ). Não pudemos encontrar relatos de fototoxicidade do óleo de cal, mas 11 casos devido ao contato da pele com limas frescas foram relatados em 1941, e até 2001 houve dez relatórios adicionais ( Sams 1941 ; Wagner et al 2002a ). O contato da pele com limões frescos pode causar a mesma reação ( Khokhar et al 2004 ) A casca de limas persas frescas e limas mexicanas continha 128,7 μg / ge 20,9 μg / g de bergapten, respectivamente, além de outros FCs ( Nigg et al 1993 ).
Nenhum dos estudos clínicos aborda a questão dos limites de segurança.
Indivíduos suscetíveis
Em um estudo com 63 voluntários, as diferenças na cor dos olhos, idade, sexo e capacidade de bronzear não afetaram significativamente as respostas fototóxicas ao óleo de bergamota. A cor da pele foi um fator significativo, mas não houve diferença estatística entre aqueles com pele descrita como clara, amarelada e marrom clara ( Tabela 5.3 ). A concentração média de óleo de bergamota necessária para produzir uma resposta fototóxica nesses indivíduos foi de 2,4%, em comparação com uma média de 15% naqueles com pele parda ou negra. Um bronzeado conferia à pele clara alguma proteção extra ( Zaynoun et al 1977a , 1977b ). Embora as pessoas com pele mais escura tenham alguma tolerância aumentada à fototoxicidade do FC, elas são tão suscetíveis quanto os caucasianos às doenças da pele causadas pela luz solar ( Kerr & Lim 2007 )
Pessoas com albinismo oculocutâneo têm pigmentação cutânea reduzida e apresentam risco aumentado de fotossensibilidade e câncer de pele ( Suzuki & Tomita 2008 ).
Óleos essenciais fototóxicos
A maioria dos óleos essenciais fototóxicos são encontrados em plantas de duas famílias botânicas, Rutaceae e Apiaceae ( Tabela 5.8 ), possivelmente devido à divergência evolutiva. As únicas outras famílias de plantas aromáticas associadas à fototoxicidade são as Asteraceae (taget) e as Moraceae (fig.). Os FCs também podem ser encontrados nas raízes, incluindo angélica, taget, aipo, pastinaga e cenoura ( Ivie et al 1982 ; Downum 1992 ; Gral et al 1993 ; Nivsarkar et al 1996 ; Bang Pedersen & Pla Arles 1998 ). 7 (Mas observe que os FCs são destruídos pelo cozimento.)
Alguns óleos essenciais de plantas Apiaceae que podem ser considerados fototóxicos não o são. Sementes de angélica, folhas de endro e folhas de salsa, por exemplo, são todas conhecidas por conter FCs ( Ojala et al 1999 ; Müller et al 2004 ), mas nenhum dos óleos essenciais equivalentes é fototóxico (ver Perfis de óleo essencial, Capítulo 13 ). Na verdade, o óleo de folha de salsa normalmente contém 0,002% de bergapten ( www.ifraorg.org/view_document.aspx?docId=22594 acessado em 12 de novembro de 2012), o que não é suficiente para causar uma reação fototóxica. Efeitos fototóxicos de baixo nível foram encontrados para o óleo de semente de cominho, mas não são considerados significativos ( Opdyke 1973 p. 1051).
As moléculas de FC são maiores do que a maioria dos constituintes do óleo essencial e, em sua forma pura, são sólidos não voláteis. No entanto, os FCs podem passar durante a destilação, uma vez que pequenas quantidades são encontradas nos óleos destilados de raiz de angélica, limão, folha de tangerina, folha de salsa, arruda e taget ( Lawrence 1989 p. 43; McHale & Sheridan 1989 ; IFRA 2009; SCCP 2005a ), a maioria dos quais fototóxicos. 8 Há evidências de que a arruda é fototóxica, e bergapteno e metoxsaleno foram encontrados nas folhas e no óleo destilado a vapor correspondente ( Yaacob et al 1989 ; Schempp et al 1999 ). É provável que quaisquer FCs no material vegetal sejam transferidos para absolutos e CO 2 extratos, uma vez que esses processos extraem moléculas mais pesadas do que a destilação a vapor. A fototoxicidade foi confirmada no absoluto de arruda ( Bouhlal et al 1988b ).
Vários óleos cítricos não são fototóxicos ( Quadro 5.5 ). Nem o óleo satsuma nem o óleo yuzu foram testados quanto à fototoxicidade. No entanto, uma vez que o bergapten é encontrado em todos os óleos cítricos fototóxicos de 100 a 3.000 ppm, a ausência de bergapten no óleo de satsuma e no óleo de yuzu até um limite de detecção de 0,1 ppm é uma boa evidência de que esses óleos não são fototóxicos. Nenhuma informação foi encontrada sobre a fototoxicidade dos óleos de frutas cítricas combava ou clementina.
Tanto as folhas de aipo quanto as de lovage contêm FCs, assim como as sementes e raízes de pastinaga. É relatado que o óleo Khella contém os FCs marmesina e 8-hydroxybergapten ( Franchomme & Pénöel 1990 ). Bergapten foi relatado duas vezes como estando presente no óleo de skimmia ( Lawrence 1989 p. 37), enquanto um terceiro relatório não conseguiu detectar nenhum ( Mathela et al 1992 ). Esses óleos essenciais possivelmente fototóxicos (nenhum foi testado) estão listados na Tabela 5.8 , junto com alguns absolutos e extratos de CO 2 de plantas Apiaceae que são conhecidos ou suspeitos de conter FCs.
Os FCs podem não ser os únicos constituintes fototóxicos dos óleos essenciais. Tanto a erva taget quanto a raiz contêm α-tertienil, um tiofeno, que é fortemente fototóxico ( Kagan et al 1980 ; Rampone et al 1986 ). Embora nenhum relatório tenha sido encontrado mostrando α-tertienil como um componente do óleo essencial, a fototoxicidade do óleo aparentemente se deve ao conteúdo de tiofeno (Meynadier 1983, citado em Burfield 2004 ). O óleo da folha de tangerina não foi testado quanto à fototoxicidade, mas contém até 60% de antranilato de dimetila, um éster fototóxico ( Opdyke 1979a p. 273).
Gestão de risco
Em geral, não há risco fototóxico se os óleos forem usados em um produto que não seja aplicado no corpo ou que seja lavado da pele, como xampu, preparo para banho ou sabonete. No entanto, os óleos essenciais podem aderir à pele se usados em uma sauna ou por inalação de vapor. Não há risco se a pele onde os óleos são aplicados for revestida de forma a evitar que os raios ultravioleta os alcancem. Tecidos de roupas leves têm apenas um fator de proteção solar de 5 a 15, enquanto roupas pesadas e substanciais bloqueiam a maior parte dos raios ultravioleta ( Dayton 1993 ). O uso de filtros solares em uma preparação potencialmente fototóxica reduzirá o risco de fototoxicidade em algum grau. Não há risco se óleos cítricos não fototóxicos forem usados, como óleos destilados ou sem furanocumarina.
Se vários óleos fototóxicos forem usados juntos, presume-se que o risco aumenta proporcionalmente. Por exemplo, os óleos de bergamota e de cominho têm níveis máximos de uso dérmico de 0,4%. Se ambos forem usados em um produto em proporções iguais, a porcentagem máxima de segurança será 0,2% para cada um, não 0,4% para cada um. Ao usar óleos de frutas cítricas deterpenados (dobrados), recomendamos verificar com o fornecedor o risco de fototoxicidade. Os óleos cítricos determinados são geralmente produzidos a partir de óleos destilados, que possuem fototoxicidade zero ou muito baixa, mas o processo de desterpenação pode aumentar a porcentagem total de constituintes fototóxicos.
Os FCs são encontrados em alguns alimentos comuns, notadamente nabo, aipo e suco de toranja, e o alto consumo destes aumentará a carga total de FC. O fator de segurança entre a possível ingestão alimentar e o limiar fototóxico foi estimado em 2–10 ( Schlatter et al 1991 ). Portanto, a ingestão de alimentos pode aumentar o risco.
A sensibilidade da pele a um químico fototóxico aumenta durante a primeira hora após a aplicação, permanece em um pico na próxima hora e então diminui nas oito horas seguintes ( Tabela 5.9 ). Isso certamente é verdade para o óleo de bergamota ( Zaynoun et al 1977a , 1977b ) e o mesmo curso provavelmente será válido para outros óleos fototóxicos. O aumento constante e a redução gradual refletem o tempo que os CFs levam para chegar à derme e, em seguida, ultrapassá-la. Dubertret et al (1990b) confirmaram que a fotossensibilidade da pele humana é máxima duas horas após a aplicação de uma fragrância à base de álcool contendo óleo de bergamota. Como pode ser visto na Tabela 5.9 , uma concentração de 0,5% de óleo de bergamota não produziu reações fototóxicas em voluntários humanos, 1% era seguro após oito horas e 2,5% era seguro após 10 horas.
Tabela 5.9
A resposta de cinco voluntários a concentrações variáveis de óleo de bergamota e subsequente irradiação UV da pele
(Reproduzido com permissão de Zaynoun ST, Johnson BE, Frain-Bell W 1977 Um estudo de bergamota e sua importância como um agente fototóxico. Dermatite de contato 3: 225–239, © 1977 Munsgaard International Publishers Ltd., Copenhagen, Dinamarca.)
Recomendamos que a pele tratada com óleos fototóxicos em níveis superiores aos níveis máximos de uso não seja exposta à luz ultravioleta por 12–18 horas. Uma concentração de 15% ou 20% de óleo de bergamota ainda pode produzir uma reação fototóxica 12 horas após a aplicação e os óleos não diluídos podem produzir reações por 18 horas ou mais. Uma concentração de 0,5% de metoxsaleno (aproximadamente equivalente ao óleo de bergamota não diluído em termos de potencial fototóxico) continuou a produzir reações fototóxicas por 36 horas, mas cessou após 48 horas ( Zaynoun et al 1977a , 1977b ).
Fotocarcinogênese
O principal fator causal na maioria dos cânceres de pele humanos é a luz ultravioleta solar. A exposição crônica ao UVB causa alterações nas células da pele que podem levar à malignidade total. Os três principais cânceres de pele estão associados a mutações em diferentes genes: p53 (carcinoma de células escamosas), gene PATCHED (carcinoma de células basais) e p16 (melanoma) ( Cleaver & Crowley 2002 ). Certos produtos químicos, como alcatrão de carvão e algumas moléculas de FC, são fotocarcinogênicos.
Fotocarcinogênese é a iniciação do câncer pela luz ultravioleta ou por uma substância química na presença da luz ultravioleta. Como acontece com a maioria dos cânceres, o processo carcinogênico é precedido pela genotoxicidade (ver cap. 12, p. 166 ). Acredita-se que a maioria dos FCs forma adutos estáveis com bases de pirimidina no DNA ( Ortel et al 1991 ), e fotoadutos de DNA foram vistos com bergapten e metoxsalen, tanto in vitro quanto in vivo ( Pathak et al 1986 ; Amici & Gasparro 1995 ). No entanto, a fotocarcinogênese nem sempre ocorre após a fototoxicidade. Isso pode ser porque a morte celular impede o desenvolvimento de células danificadas pelo DNA e / ou porque a toxicidade mediada por ROS de alguns FCs é facilmente reparada.
Fotogenotoxicidade
Dos compostos fototóxicos encontrados em óleos essenciais, apenas três, bergapten, metoxsalen e psoralen, são conhecidos por serem fortemente fotogenotóxicos e fotocarcinogênicos. No entanto, virtualmente todos os óleos fototóxicos contêm bergapten e / ou psoraleno. O metoxsaleno só é encontrado no óleo de arruda.
Na presença de luz ultravioleta, os FCs podem ser inseridos entre as bases do DNA, formando adutos facilmente reparáveis (monoadutos). Os psoralenos podem, além disso, formar ligações cruzadas entre cadeias no DNA (biaddutos), mas as angelicinas não formam ligações cruzadas ( Grossweiner 1984 ; DFG 2006 ). Biaddutos foram observados com bergapteno, psoraleno, metoxsaleno e imperatorina, mas não com angelicina ( Bissonnette et al 2008 ). Foi sugerido que os psoralenos são, portanto, mais propensos a serem genotóxicos, mas as evidências não apóiam esse ponto de vista. As angelicinas também podem ser fotogenotóxicas e fotocarcinogênicas, como foi visto com angelicina e citropten ( Ashwood-Smith et al 1983 ; Mullen et al 1984 ; Alcalay et al 1990 ) Bergaptol, bergamotina e isopimpinelina não são fotogenotóxicos ( Schimmer & Kühne 1990 ; Morlière et al 1991 ; Aubin et al 1994 ; Ivie & Beier 1996 ; Bode et al 2005 ; Messer et al 2012 ).
Antigenotoxicidade
A fotossensibilidade e a fototumorigenicidade na pele estão ambas associadas à produção de radicais de oxigênio, especialmente radicais de oxigênio singlete, um processo conhecido como 'estresse foto-oxidativo' ( Gocke 2001 ; Llano et al 2003 ; Bode & Hansel 2005 ). O papel desempenhado pelas ROS é central para a inibição do crescimento das células da pele e 'envelhecimento acelerado' visto na pele fotoenvelhecida ( Dalle Carbonare & Pathak 1992 ; Ma et al 2002 ).
O óleo de lavanda francês ou inglês e, em menor grau, o óleo de lavanda japonês, linalol e acetato de linalila, demonstraram uma ação de supressão de radicais de oxigênio singlete na pele de camundongos expostos a UVA, suprimindo de forma dependente da dose a geração de ROS ( Sakurai et al 2005 ). O óleo de mirra é um inibidor de oxigênio singlete que protege contra a peroxidação de lipídios da pele com tendência à foto-oxidação ( Auffray 2007 ). Da mesma forma, o cinamaldeído protege as células da pele humana in vitro do estresse oxidativo induzido pelo oxigênio singlete e foi proposto como um preventivo da fotocarcinogênese ( Wondrak et al 2008 ).
Os óleos essenciais de Origanum compactum , Artemisia herba alba e Madagascan Cinnamomum camphora protegem contra danos ao DNA nuclear na levedura Saccharomyces cerevisiae induzidos por metoxsalen mais UVA ( Bakkali et al 2006 ). O mecanismo genotóxico pode envolver interferência com o processamento normal de lesões mutagênicas, tanto pela promoção do estresse oxidativo, quanto pelo início da apoptose e necrose ( Bakkali et al 2005 , 2006 ). Como o álcool perílico inibe a tumorigênese induzida por UVB em camundongos, ele está sendo considerado um potencial agente quimiopreventivo no câncer de pele ( Barthelman et al 1998 , Stratton et al 2000 ) Da mesma forma, α-santalol, aplicado à pele de camundongo a 5%, inibiu significativamente o desenvolvimento de tumor induzido por UVB ( Bommareddy et al 2007 , Dwivedi et al 2006 ).
Kaul et al (2007) revisaram o uso de antioxidantes orais e tópicos para combater o fotoenvelhecimento. O BHT aplicado topicamente (um antioxidante) não teve efeito na fototumorigênese do metoxsaleno ( Black et al 1989 ). No entanto, alguma proteção dietética contra a fototoxicidade é oferecida por carotenóides, flavonóides e tocoferóis ( Giles et al 1985 ; Lee et al 2004 ; Sies & Stahl 2004 ).
A suscetibilidade à fototoxicidade e à fotocarcinogênese do FC pode, portanto, ser reduzida pela dieta e por outros óleos essenciais.
Terapia PUVA
Existem muitas informações clínicas sobre o uso terapêutico de metoxsaleno na terapia com PUVA (psoraleno + UVA), que foi usado pela primeira vez na década de 1940 ( Pathak & Fitzpatrick 1992 ). A terapia com PUVA envolve a administração oral de altas doses de metoxsaleno (0,5–0,7 mg / kg), mais irradiação UVA 2–4 vezes por semana por uma média de 12 semanas. É frequentemente usado no tratamento de vitiligo, casos graves de psoríase e outras doenças de pele ( De Wolff & Thomas 1986 ; Momtaz & Fitzpatrick 1998 ). Ajuda a controlar a proliferação anormal de células da pele e há evidências in vitro de que a terapia com PUVA pode ser útil no tratamento do melanoma ( Carneiro Leite et al 2004 ).
No entanto, a terapia com PUVA também pode levar a adutos de metoxsalen-DNA em células normais da pele ( Besaratinia & Pfeifer 2004 ), e pessoas com pele caucasiana que passam por longos períodos de terapia correm o risco de carcinoma de células escamosas ou basocelulares ( Bruynzeel et al 1991 , McKenna et al 1996 , Seidl et al 2001 , Stern & Lange 1988 ). Também há relatórios que indicam um risco aumentado de melanoma, um tipo mais virulento de câncer de pele, embora não antes de 15 anos após a terapia com PUVA ( Stern et al 1997 , 2001 ).
Em um acompanhamento de mais de 5 anos, Murase et al (2005) revisaram 4.294 pacientes PUVA de longo prazo no Japão, Coréia, Tailândia, Egito e Tunísia, e concluíram que pessoas com pele etnicamente mais escura (asiática ou árabe-africana) não são em risco de câncer de pele não melanoma. No entanto, ao documentar 1.380 pacientes de longo prazo com PUVA de diferentes fototipos de pele, Stern et al (2001) observaram que, embora houvesse uma incidência diminuída nos fototipos de pele IV, V ou VI, ainda havia alguma ocorrência de cânceres não melanoma nesses grupos após um acompanhamento de 20 anos ou mais. Os mesmos pesquisadores descobriram que o melanoma maligno não ocorreu em pacientes com PUVA de longo prazo com fototipos IV, V ou VI, embora tenha ocorrido em pacientes com pele mais clara. Proteção completa contra melanoma relacionado ao PUVA também foi observada em um tipo de camundongo com pele hiperpigmentada, apesar da presença de oncogenes indutíveis por melanoma ( Kato et al 2007 ).
Na terapia com PUVA, a dose total de UVA administrada varia e é um fator importante na incidência ou não de câncer de pele. Em uma meta-análise de nove relatórios, e ajustando para a incidência de carcinoma de células escamosas (SCC) basal, a terapia com PUVA em altas doses foi associada a um aumento no SCC, enquanto a terapia com PUVA em baixas doses não foi ( Stern & Lunder 1998 ). A dose alta foi definida como mais de 200 tratamentos, ou 2.000 J / cm 2 , e a dose baixa, como menos de 100 tratamentos ou menos de 1.000 J / cm 2 . Para comparação, as medições da UVA diurna em Glasgow variaram de 4 J / cm 2 em dezembro a 69 J / cm 2 em junho ( Moseley et al 1983 ).
Os dados da terapia com PUVA sugerem que há um risco aumentado de câncer de pele com altas doses orais de metoxsaleno, além de irradiação UVA de alta dose da pele comprometida. No entanto, o risco de CFs dérmicos é menor. Em um acompanhamento de 14 anos de 158 pacientes com psoríase que receberam banhos de metoxipsoraleno em vez de dosagem oral, não houve correlação entre o tratamento e a incidência de câncer de pele ( Hannuksela-Svahn et al 1999 ). Na terapia com banho de PUVA, os níveis plasmáticos de metoxsaleno variaram de <5 a 34 ng / mL, de acordo com a gravidade da doença ( Gómez et al 1995 ) A absorção de metoxsaleno nas placas psoriáticas é mais do que o dobro do estrato córneo normal, mas ainda é apenas 0,25% da dose aplicada e apenas 2,5% de uma dose oral, uma redução significativa no possível risco tóxico ( Anigbogu et al 1996 ) .
O risco de câncer de pele do bergapten oral pode ser menor do que o do metoxipsoraleno em humanos. Nenhum aumento na incidência de câncer de pele foi relatado durante uma observação de 14 anos de 413 pacientes com psoríase de pele clara que receberam terapia PUVA com bergapteno ( McNeely & Goa 1998 ).
Coletivamente, os dados da terapia com PUVA sugerem que metoxsaleno oral + alta dose de radiação UVA em pessoas com doença de pele aumenta o risco de longo prazo de câncer de pele não melanoma. O risco de melanoma é aumentado apenas para os fototipos de pele I, II e III. Nenhuma associação com qualquer câncer de pele foi demonstrada com a terapia com PUVA em baixa dosagem, com metoxsaleno aplicado topicamente ou com bergapten + UVA oral. É importante observar que a terapia de longo prazo com PUVA é mais perigosa do que a exposição à luz solar crônica ( Stern & Laird 1994 ; Stern 1998 ) e, portanto, não pode ser usada para estimar diretamente o risco associado à luz solar.
Dados do mouse
Estudos em camundongos sem pêlo mostram que doses orais de metoxsaleno + UVA semelhantes às usadas em humanos levam a câncer de pele, mas não a outros tipos de câncer, que bergapteno ou metoxsaleno mais UVA aplicados topicamente dão origem a uma incidência semelhante de câncer de pele, e que o óleo de bergamota contendo bergapten é similarmente fotocarcinogênico ( Dunnick et al 1991 ; Young et al 1983 , 1990 ; Zajdela & Bisagni 1981 ). Quando o bergapten foi aplicado à pele sem pelos de camundongos em concentrações de 5, 15 e 50 ppm, mesmo a dose mais baixa resultou em tumores, alguns benignos e outros malignos, na presença de luz ultravioleta ( Young et al 1990 ); 15 ppm de bergapten é equivalente a uma diluição de 0,4% de um óleo de bergamota comercial típico.
O procedimento de bergapten / luz ultravioleta foi realizado todos os dias da semana durante 75 semanas, em muitos casos mais da metade da vida dos camundongos. Os autores apontam que se pensa que os ratos são menos capazes de reparar o DNA do que os humanos, e que os dados dos ratos não podem ser usados para prever o risco humano absoluto ( Young et al 1990 ). Descobertas mais recentes apóiam essa visão em relação ao reparo de danos ao DNA induzidos por UV ( Hanawalt 2001 ; Van Zeeland et al 2005 ). Bergapten é o único constituinte fototumorigênico no óleo de bergamota, e mesmo filtros solares de baixa concentração inibem completamente a fototumorigênese intensificada por bergapten.
Considerações de risco / benefício
Foi alegado que o bergapten pode ajudar a prevenir o câncer de pele relacionado à luz solar, uma vez que a pele bronzeada é mais protetora contra os danos da luz solar ( Young et al 1990 ). Um estudo inicial em porcos mostrou que o óleo de bergamota, mais um filtro solar, fornecia uma boa proteção contra danos às células epidérmicas da luz ultravioleta ( Sambuco et al 1987 ). Em estudos posteriores em humanos, um bronzeado ganho com bergapten resultou em menos danos ao DNA do que um ganho sem ele ( Young et al 1988 , 1991 ) Os níveis de bergapten usados, 15-45 ppm, são semelhantes aos que causam fotocarcinogênese em camundongos, citados acima. Em última análise, a questão da adição de óleo de bergamota (contendo 5-MOP) aos filtros solares deve ser tratada em termos de análise de risco-benefício. Apresentamos evidências de que o uso criterioso de filtros solares contendo 5-MOP pode conferir benefícios contra danos ao DNA solar em pessoas que buscam um bronzeado ( Young et al 1991 ).
Há claramente um risco teórico dos CFs orais, embora deva ser enfatizado que em alguns estudos não houve incidência de câncer de pele, e na maioria a incidência foi muito baixa. Dubertret et al (1990a) comentam que os efeitos colaterais fototóxicos relatados de perfumes são muito raros, e que não há relatos de aumento da incidência de tumores epiteliais em locais da pele que são habitualmente perfumados. Os dados de PUVA humano com bergapten sugerem um nível mais baixo de risco para humanos do que camundongos, e ensaios de reparo de DNA in vitro apóiam essa visão. Os dados de camundongos, portanto, não podem ser extrapolados diretamente para humanos na avaliação de risco. Curiosamente, tanto o bergapten quanto o óleo de bergamota exibem citotoxicidade seletiva foto-induzida para células A375 (melanoma maligno humano) in vitro ( Menichini et al 2010 ).
Limiares de segurança
O máximo IFRA para furanocumarinas é 15 ppm. Foi proposto que os fabricantes de produtos cosméticos nos países da CE sejam obrigados a limitar o teor máximo de 'substâncias semelhantes à furocumarina' a 1 ppm ( SCCNFP 2003b ). Este limite parece ser uma figura arbitrária, e a proposta é baseada no pressuposto de que todas as CFs são fotomutagênicas. No entanto, uma vez que o bergaptol, a bergamotina e a isopimpinelina não são fototóxicos nem fotomutagênicos, todos os CFs não devem ser tratados como apresentando risco igual. A opinião do SCCNFP é aparentemente baseada na suposição incorreta de que dados de roedores ou in vitro podem ser usados para avaliar os limites de segurança humana ( Hanawalt 2001 ; Van Zeeland et al 2005 ; Kejlová et al 2007 ).
Sabemos que o metoxsaleno, sob certas condições, pode ser fotocarcinogênico em humanos e que o óleo de bergamota é fotocarcinogênico em camundongos sem pelos. No entanto, não há informações suficientes para identificar os limites de segurança para óleos essenciais contendo FC aplicados dermicamente em humanos.
Gerenciando reações adversas na pele
Uma vez que uma reação alérgica começa, ela não pode ser interrompida, mas qualquer óleo essencial remanescente na superfície da pele deve ser removido lavando a pele com sabão, de preferência sem perfume. Orientações mais detalhadas para procedimentos de primeiros socorros são fornecidas no Quadro 15.1 . A maioria das reações alérgicas na pele não dura mais do que 30 minutos, mas podem ser muito desagradáveis.
Uma abordagem de longo prazo para lidar com a intolerância a cosméticos e perfumes em geral é evitar completamente todos os produtos cosméticos e de limpeza por um período de tempo ( Scheman, 2000 ). O período de prevenção varia em casos individuais de várias semanas a 12 meses, após o qual os cosméticos podem ser reintroduzidos gradualmente ( Wolf et al 2001 ).
Os médicos devem verificar com novos clientes / pacientes para descobrir se eles já tiveram reações cutâneas a óleos essenciais, perfumes ou produtos perfumados, e se eles têm um histórico pessoal ou familiar de dermatite atópica. Em caso afirmativo, cuidado extra deve ser tomado na seleção dos óleos essenciais e nas concentrações utilizadas. Mesmo se as diretrizes de segurança forem seguidas cuidadosamente, os médicos podem encontrar reações cutâneas idiossincráticas em algum momento. Se isso ocorrer, uma visita a um dermatologista pode ajudar a identificar os óleos essenciais ou constituintes responsáveis.
Recomendamos que os médicos não realizem testes de remendo preventivos de rotina , a fim de verificar a segurança de uma preparação de óleo essencial antes de usá-la em um cliente / paciente, embora possa ser uma escolha sábia se houver razão para acreditar que uma pele adversa a reação é provável. Veja o teste de patch acima, para uma descrição completa.
Regulamento
Desde o início dos anos 1970, a indústria de fragrâncias controla a segurança do produto por meio de um conjunto de diretrizes voluntárias: o Código de Prática IFRA. Isso requer, por exemplo, que certos materiais não sejam usados de todo e outros sejam usados em concentrações máximas específicas. No entanto, a adesão foi fraca inicialmente e havia sinais de aumento da alergia a fragrâncias nas décadas de 1980 e 1990. Muitas das diretrizes da IFRA já foram adotadas pela UE e consagradas na lei, como uma tentativa de reduzir as reações adversas. Em resposta àqueles que consideraram que as diretrizes da IFRA não eram suficientemente abrangentes, outras medidas foram tomadas.
Na Europa, isso resultou na Diretiva 2003/15 / EC que altera a Diretiva de Cosméticos 76/768 / EEC (a 7ª alteração), que lista 26 materiais de fragrâncias como alérgenos da pele ( SCCNFP 1999 ). Destes, 16 ocorrem em óleos essenciais ( Tabela 5.10 ). A 7ª Emenda exige que qualquer produto cosmético vendido em um estado membro da UE e contendo um material listado deve declará-lo na lista de ingredientes se ocorrer a mais de 100 ppm (0,01%) em um produto de lavagem ou 10 ppm (0,001% ) em um produto sem enxágue. Na Tabela 5.10 , pode-se ver que alguns desses materiais ocorrem em muito poucos óleos essenciais ou absolutos.
Tabela 5.10
Constituintes do óleo essencial listados como alérgenos na UE
| Constituinte | Nº de óleos essenciais ou absolutos contendo mais de 1,0% |
| Limonene | 211 |
| Linalool | 180 |
| Geraniol | 49 |
| Eugenol | 27 |
| Citral | 20 |
| Benzoato de benzila | 18 |
| Citronelol | 15 |
| Farnesol | 15 |
| Cumarina | 10 |
| Álcool benzílico | 8 |
| Salicilato de benzila | 5 |
| Cinamaldeído | 5 |
| Isoeugenol | 5 |
| Álcool cinamílico | 4 |
| Cinamato de benzila | 2 |
| Álcool anisílico | 1 |
A 7ª Emenda da Diretiva de Cosméticos da UE
A 7ª Emenda pode ser criticada em seus critérios de seleção, um esboço do qual inclui esta declaração: 'Dados de teste de contato positivo de mais de um paciente em mais de um centro independente devem estar presentes.' Certamente, duas reações a uma substância não deveriam ser suficientes para qualificá-la como um alérgeno de alto risco. Mas os critérios para seleção de alérgenos perfumados nunca foram esclarecidos pelo SCCP. Nenhuma consideração parece ter sido dada à noção de que muitos materiais de fragrâncias são provavelmente alérgenos de contato de risco muito baixo. Por exemplo, um pequeno número de pacientes com dermatite reagiu a β-cariofileno, acetato de ciclohexila, α-damascona, 3,7-dimetil-7-metoxioctan-2-ol, dodecanodioato de etileno, hediona, nerol, α-irona, metileugenol, metilisoeugenol , 3-fenil-1-propanol, piperonal, α-terpineol e timol (Frosch et al 2002a , 2002b ; Larsen et al 2002 ). E isso a partir de apenas três relatórios em que os pesquisadores testaram esses materiais. Portanto, a existência de um punhado de notificações de reações adversas não indica um alto nível de risco.
Risco relativo
Desde então, a exigência de rotulagem da UE para alérgenos foi considerada muito mais do que isso, embora a listagem de uma substância como um "alérgeno", embora agora amplamente citada, tenha sido mal considerada. Não foi levado em consideração o fato de que alguns materiais de fragrância são alérgenos consideravelmente mais potentes do que outros ( Tabela 5.11 ). É especialmente surpreendente ver o cinamaldeído e o linalol tratados pela UE como se apresentassem o mesmo grau de risco. Os dados nas Tabelas 14.1A e 14.5A mostram que, enquanto uma média de 2,5% (518 / 20.606) dos pacientes com dermatite reagiram a 1–5% de cinamaldeído, apenas 0,05% (13 / 25.164) reagiram a 5–20% de linalol, 50 vezes menos. Se olharmos para os dois compostos testados em 5%, 29,2% dos pacientes reagiram ao cinamaldeído, enquanto nenhum dos 1.399 pacientes reagiu ao linalol. É preocupante perceber que o linalol foi listado como um alérgeno com base em apenas cinco reações positivas distribuídas por um período de cinco anos. Embora a UE tenha justificado retrospectivamente essa decisão com base no fato de que o linalol oxidado é alergênico, os primeiros dados de oxidação foram publicados em 2002, três anos após a redação da legislação.
Em contraste, um relatório de um grupo de trabalho do ECETOC (Centro Europeu de Ecotoxicologia e Toxicologia) estabelece as bases para a classificação de produtos químicos como alérgenos na Europa. Propõe quatro categorias e níveis de notificação: extremo (0,003%), forte (0,1%), moderado (1%) e fraco (3%). A força-tarefa examinou de perto várias maneiras de determinar a potência relativa dos sensibilizantes ( Kimber et al 2003 ). Vários constituintes do óleo essencial foram incluídos como exemplos, e todos eles foram provisoriamente categorizados como sensibilizantes moderados (cinamaldeído, isoeugenol) ou fracos (citral, eugenol, linalol). Portanto, enquanto a 7ª Emenda exige a notificação de linalol se for superior a 0,001%, a força-tarefa do ECETOC propõe um limite de 3%.
O risco relativo dos supostos alérgenos da UE foi investigado por Schnuch et al (2007a) e por Heisterberg et al (2011) ; A Tabela 5.11 resume suas descobertas (as substâncias não encontradas nos óleos essenciais não estão incluídas aqui). Anteriormente, explicamos por que uma taxa de reação de 0,3% ou menos do teste de patch pode ser considerada insignificante. Tendo em mente que os dados dos testes de patch não representam risco do mundo real, esses números sugerem limites de segurança e, em caso afirmativo, onde? Acreditamos ser evidente que as quatro primeiras substâncias da Tabela 5.11 devem ser restritas e, igualmente, que as quatro últimas (ou seis, ou sete) não devem ser restritas. Para citar Schnuch et al (2007a) : 'Neste grupo, a verdadeira alergenicidade está em dúvida, considerando a possibilidade de reações falso-positivas e de reações duvidosas ou irritantes.' 9 Os autores concluem que as empresas de fragrâncias que evitam totalmente os 26 'alérgenos' podem estar colocando os consumidores em risco, ao usar materiais de fragrâncias alternativos que são menos estudados do ponto de vista toxicológico.
Outros notaram que os dados de sensibilização cutânea por citral, em particular, são confundidos por provável confusão com irritação, e a pesquisa com álcool anisílico dificilmente é suficiente para tirar quaisquer conclusões. Uma comparação dos dados de reação da pele para vários constituintes em pacientes com dermatite, não incluindo aqueles sabidamente sensíveis a cosméticos ou fragrâncias, é mostrada na Tabela 5.12 A. Este é mais um ponto de vista para o risco relativo, e ainda tais dados constituintes não podem ser necessariamente extrapolado para óleos essenciais contendo esses constituintes. A 'concordância' entre as reações a certos constituintes e os óleos essenciais que os contêm foi avaliada por Uter et al (2010) . Eles descobriram que a concordância era boa para óleo de capim-limão e citral e para óleo de cravo e eugenol, mas era inexistente para óleo de limão ou óleo de laranja e limoneno. Por exemplo, embora oito dos 1.585 pacientes com dermatite tenham reagido ao óleo de limão, nenhum dos oito reagiu ao limoneno.
Tabela 5.12
Comparação de dados de reação cutânea para vários constituintes do óleo essencial em pacientes com dermatite
uma Nenhum dado anterior a 1987 está incluído nesta tabela
A Tabela 5.12 B é uma comparação do risco relativo para óleos essenciais que extrapolamos a partir de dados clínicos. Embora esses dados estejam sujeitos à variabilidade, acreditamos que os grandes números envolvidos compensam muito isso.
Críticas adicionais
A legislação da UE em matéria de alergénios pode ser criticada pela sua falta geral de rigor. Por exemplo, não leva em consideração o fato de que a alergenicidade significativa no limoneno e no linalol só é postulada após o início da oxidação. Há três considerações aqui. Em primeiro lugar, uma oxidação considerável deve ocorrer antes da formação de peróxidos e hidroperóxidos, e não foi demonstrado que isso ocorra em produtos comerciais ( Hostýnek & Maibach 2008 ). Em segundo lugar, a adição de antioxidantes apropriados a esses materiais reduz consideravelmente a taxa de oxidação ( Karlberg et al 1994b ). Finalmente, o risco material de limoneno oxidado ou linalol em óleos essenciais não foi demonstrado. Hostýnek e Maibach (2008) concluem que: 'Apesar da possibilidade de que a autoxidação possa aumentar o potencial alergênico dessa substância [linalol], ela ainda não está documentada como um alérgeno de fragrância importante.'
A possível contribuição para a alergenicidade de impurezas em aromaquímicos sintéticos (que são usados em praticamente todas as pesquisas) foi claramente ignorada pelo SCCP. A maioria dos dados sobre a alergia à cumarina não são confiáveis, pois não indicam uma pureza clara do material usado ( Floch et al 2002 ). Desde então, Vocanson et al (2006 , 2007) demonstraram que a cumarina 99,9% pura não é alergênica e que a reatividade na cumarina de pureza inferior se deve às impurezas que ela contém. Portanto, não há mais nenhuma justificativa para classificar a cumarina de ocorrência natural como um alérgeno.
A cumarina usada em testes dematológicos é 95–99% pura, mas nenhuma informação é fornecida sobre o 1–5% de impurezas presentes. Se a alergenicidade de um composto sintético é devida a impurezas, então o mesmo composto, como ocorre na natureza, não pode ser considerado alergênico. Essa descoberta lança uma nova luz sobre a opinião anterior do SCCNFP, de que não há '... diferença na alergenicidade entre um ingrediente de fragrância produzido sinteticamente ou extraído de um produto natural' ( SCCNFP 2003e ). As purezas do citral comercialmente disponível (95-96%), citronelol (95-99%) e farnesol (90-96%) são de particular preocupação. É importante notar que o FDA exige a avaliação da toxicidade de qualquer impureza que ocorra em um medicamento farmacêutico em 0,1% ou mais ( Kruhlak et al 2007 ).
As diferenças enantioméricas entre compostos naturais e sintéticos também não foram levadas em consideração. Isso é importante, uma vez que muitas vezes existem diferenças enantioméricas consideráveis entre os compostos de ocorrência natural e sintéticos, e a ACD é enantioespecífica ( Benezra 1990 ; Benezra et al 1985 ; Ford et al 1988b ; Warshaw & Zug 1996 ).
A 7ª Emenda parte da premissa de que a porcentagem de reações ao FM indica a porcentagem de pessoas que realmente reagem às fragrâncias. No entanto, os dados de FM são suspeitos por vários motivos já discutidos, e a extrapolação deles para o uso real de fragrâncias não tem base científica. O fato de que a grande maioria dos dados de FM apenas examina o risco para pacientes com dermatite não é considerado. Uma mistura de oito materiais de fragrância de mais ou menos alto risco em uma diluição de 8% não pode refletir com precisão o risco de misturas derivadas de uma paleta de até 2.500 substâncias. E, a extinção não tem crédito.
Se o objetivo dessa legislação era identificar os alérgenos mais potentes nas fragrâncias, então isso era louvável. Infelizmente, estão incluídos muitos materiais que claramente não são alérgenos potentes. A desinformação resultante criou caos regulatório e confusão nas indústrias afetadas.
A Avaliação Quantitativa de Risco IFRA
Mais recentemente, a IFRA mudou radicalmente sua abordagem às diretrizes de segurança e agora as baseia em uma 'avaliação de risco quantitativa' altamente complexa, ou QRA. Isso leva em consideração um grande número de variáveis, incluindo dados humanos, dados de animais, tipo de produto e outros fatores ( Api & Vey 2008 ; Api et al 2008 ). Existem preocupações: que a ciência tem muitas lacunas; que as diretrizes resultantes são muito complexas; que o lobby IFRA / RIFM / REXPAN é financiado por empresas com interesses adquiridos; e que a abordagem QRA, embora sendo fortemente 'vendida' como o caminho a seguir para a indústria de fragrâncias, foi apressada sem ser examinada por cientistas independentes e sem a devida consulta às indústrias afetadas.
O IFRA QRA é baseado no seguinte:
On Ch. 5, pág. 78 explicamos o papel crucial desempenhado pelos linfócitos T nos linfonodos no processo de sensibilização da pele. No LLNA, a substância teste é aplicada topicamente nas orelhas de camundongos fêmeas, diariamente, durante três dias. Após dois dias de descanso, [ 3 H] timidina metilo é injectado na veia da cauda. Cinco horas depois, os camundongos são mortos e suspensões de células de linfonodos são preparadas. A incorporação de timidina é medida e expressa como 3 desintegrações H por minuto (dpm) por nódulo linfático. Valores mais altos de dpm estão correlacionados com maior potencial de sensibilização da pele ( Gerberick et al 2007 ).
Tanto a IFRA quanto outras empresas reconhecem que o LLNA às vezes pode dar origem a falsos positivos devido à irritação. O LLNA não leva em conta possíveis diferenças entre camundongos e humanos na absorção pela pele ou no metabolismo dérmico de uma substância. Crucialmente, os dados fornecidos para apoiar a correlação dos valores de EC3 derivados de LLNA com a sensibilidade humana não são robustos, embora mostrem uma relação qualitativa razoável. Por exemplo, o isoeugenol tem um valor derivado de HRIPT de 69 e um valor derivado de LLNA de 450 ( Gerberick et al 2001b ) Se houvesse uma boa correlação, poderíamos esperar ver uma equação de correlação com as estatísticas. Há também uma falta de divisão clara entre as diferentes classificações em alguns casos, por exemplo, aldeído cinâmico (moderado) e citral (fraco) têm NOELs semelhantes. E, há apenas um composto na classificação de não sensibilizantes onde o NOEL pode ser comparado aos dados de LLNA.
A IFRA tem uma longa história de publicação de diretrizes, embora retenha alguns dos dados em que se baseiam. Com o QRA, os valores EC3 derivados do HRIPT são fornecidos, mas não os dados brutos, e não está claro como os valores NESIL foram obtidos. Os fatores de incerteza usados pela IFRA ( Felter et al 2003 ) podem parecer cautelosos, mas são arbitrários e não científicos. O 'Use SAF' é parcialmente baseado em um sistema de classificação que assume sensibilidades relativas da pele específicas para diferentes áreas do corpo. Por exemplo: 'O arco plantar do pé era cerca de 12 vezes menos permeável do que a pele das costas, enquanto o couro cabeludo e as axilas eram cerca de 2 vezes mais altos e a testa era cerca de 3 vezes mais alta.' No entanto, os dados comparativos sobre isso são extremamente limitados e insuficientes para apoiar a complexa estrutura regulatória construída sobre eles.
Em uma revisão da sensibilização da pele e avaliação da resposta à dose, Van Loveren et al (2008) apontam que o LLNA não foi validado, e também que os dados de (Q) SAR são insuficientes, embora ambos possam ser úteis em um peso exercício de evidência. Eles enfatizam a importância dos dados de elicitação derivados de pacientes dermatológicos sensibilizados. Uma vez que a relevância para o risco humano, mesmo de constituintes únicos, não foi totalmente validada, fazer a suposição adicional de que os dados dos constituintes podem ser aplicados rotineiramente a óleos essenciais, expande o modelo além da credibilidade.
Os desafios desta abordagem foram encapsulados por Juryj Hostýnek (1998) : 'Além disso, a absorção de um componente individual da fragrância dependerá de sua concentração na fórmula, da presença de solventes e outros constituintes atuando como adjuvantes ou intensificadores de penetração, da volatilidade do componente , e a interdependência destes e de outros fatores. Se se pretende estimar a absorção de um componente individual por unidade de área de pele e, em última instância, do potencial para sua absorção total, um outro processo de suposições e simplificações torna-se necessário para chegar a um modelo de exposição real. Tal análise de vários parâmetros…. parece extremamente árduo. '
A Tabela 5.13 mostra nossa resposta ao IFRA QRA que foi publicado no momento da redação. Nossa opinião é baseada nos dados clínicos encontrados no óleo essencial apropriado ou no perfil do constituinte, alguns dos quais estão resumidos nas Tabelas 5.11 e 5.12 .
Tabela 5.13
Comentário sobre as Diretrizes da IFRA para constituintes e óleos essenciais para evitar alergenicidade da pele
uma Concentrações máximas IFRA para cremes corporais, óleos e loções
O SCCP rejeitou a abordagem de QRA da IFRA ( SCCP 2008 ). Entre as razões apresentadas estão estas:
Também há críticas ao HRIPT, com base em que ainda não foi validado e que geralmente é considerado antiético.
Discussão
Muitos dos regulamentos da CE parecem injustificados, uma vez que todos os alérgenos são tratados como apresentando risco igual, e algumas conclusões são baseadas em suposições erradas. Ao mesmo tempo, a CE critica as diretrizes da IFRA por não serem suficientemente rigorosas e por incluir algumas suposições inválidas. A abordagem básica da avaliação de risco é descrita no cap. 3, pág. 34 , e normalmente inclui análise (Q) SAR, avaliação da exposição, testes pré-clínicos e testes clínicos ( Kimber et al 2002 ) No entanto, como Tony Burfield se esforçou para apontar, os testes clínicos são virtualmente inexistentes para óleos essenciais fototóxicos, e o óleo de taget, por exemplo, é restrito, apesar da falta de um único caso relevante de fototoxicidade relatado. A avaliação de risco deve considerar os dados teóricos e in vitro em combinação com os dados clínicos, e não em seu lugar.
Certamente ninguém contestaria a noção de minimização de riscos, mas definir isso em termos regulatórios claramente não é fácil. A abordagem da CE parece basear-se no objetivo de risco zero, protegendo 100% da população. No entanto, a única maneira de conseguir isso seria proibir o uso de todas as fragrâncias, cosméticos e produtos domésticos. Pessoas com dermatite merecem tanta proteção e consideração quanto qualquer outra pessoa, mas o risco zero para todas as pessoas não é realista nem prático. O QRA da IFRA é elaborado e provavelmente cobre todas as bases certas. Certamente, é um longo caminho para contabilizar o risco relativo. No entanto, suas bases são fracas e muitas suposições foram feitas. Pode-se dizer que a UE superestima os dados dermatológicos e a QRA os subestima.
Resumo
Notas
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