Resumo
O sistema respiratorio
Devido à sua grande área de superfície, rico suprimento de sangue e à fina membrana que separa o ar do sangue, os pulmões são órgãos muito eficientes para a absorção de gases e substâncias voláteis do ar. As membranas mucosas da cavidade nasal e da faringe contribuem para as trocas gasosas, mas muito menos. Por outro lado, a expiração pode contribuir para a excreção de compostos voláteis transmitidos pelo sangue que atingiram a corrente sanguínea por qualquer via. Os pulmões são, portanto, expostos a vapores tóxicos transportados pelo ar, bem como a produtos químicos xenobióticos transportados na corrente sanguínea. Além de carcinógenos e outras toxinas que entram no corpo, o sistema respiratório é suscetível a irritações e reações alérgicas. A importância dos pulmões como portas de entrada no corpo se reflete na presença de importantes enzimas desintoxicantes locais.
Muitos fatores afetam a qualidade do ar. Os principais contribuintes para o ambiente aéreo interno são os bioodorantes (incluindo odor do corpo humano, fungos e materiais derivados de animais), fumaça de tabaco, materiais domésticos voláteis (encontrados em agentes de limpeza, carpetes novos e tintas) e produtos perfumados, como desodorantes , perfumes e purificadores de ar ( Cone & Shusterman 1991 ). Sensibilidades externas podem ser desencadeadas por exaustão de veículos, pesticidas, tempestades de poeira e plantas ( Bener et al 1996 ; Baldwin et al 1997 , 1999 ). A fumaça de incêndios também pode causar problemas, seja em ambientes internos ou externos.
Os óleos essenciais podem ser inalados acidentalmente porque estão presentes no ar ambiente a partir de emissões de plantas, produtos de higiene pessoal, produtos domésticos, etc., ou porque são vaporizados intencionalmente (em velas, vaporizadores de óleo essencial, banhos aromáticos ou inalações de vapor). As razões para o uso intencional incluem relaxamento, mascaramento de odores desagradáveis e redução de fungos, bactérias ou vírus. Para aliviar os sintomas de doenças respiratórias, os óleos essenciais podem ser usados na inalação ambiental ou de vapor, ou aplicados no peito na forma de uma “pomada para esfregar”.
Muitos óleos essenciais e constituintes do óleo essencial têm atividades antimicrobianas significativas e, portanto, oferecem benefícios potenciais em infecções respiratórias. Por exemplo, os vapores de óleos essenciais de canela, tomilho e orégano e seus constituintes, cinamaldeído, timol e carvacrol, foram eficazes contra bactérias Gram-negativas ( Escherichia coli, Yersinia enterocolitica, Pseudomonas aeruginosa e Salmonella choleraesuis ), Gram- bactérias positivas ( Listeria monocytogenes, Staphylococcus aureus, Bacillus cereus e Enterococcus faecalis ), bolores ( Penicillium islandicum e Aspergillus flavus ) e uma levedura ( Candida albicans ) (López et al 2007 ).
Os óleos essenciais inalados também podem ser prejudiciais, e as questões fundamentais de segurança que devem ser abordadas incluem:
A toxicidade por inalação é um campo de estudo emergente e, mesmo para doenças respiratórias reconhecidas, as relações causais com as substâncias inaladas não foram totalmente elucidadas. Além disso, há um enorme espaço para a formação de novos compostos na atmosfera, especialmente em ambientes internos. Esta combinação de compreensão incompleta e complexidade química torna difícil tirar conclusões claras e estabelecer diretrizes de segurança. Somando-se a essa complexidade, às vezes há incerteza sobre se um paciente tem asma, doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC), sensibilidade química múltipla (MCS) ou alguma outra queixa respiratória.
A maioria dos dados neste capítulo se refere à inalação, mas outras vias de administração também podem ser pertinentes ao sistema respiratório (consulte Toxicidade pulmonar ). Os efeitos neurológicos da inalação são abordados no Capítulo 10 .
Compostos orgânicos voláteis
Um composto orgânico volátil (VOC) é definido pela Agência de Proteção Ambiental dos EUA (EPA) como 'qualquer composto de carbono, excluindo monóxido de carbono, dióxido de carbono, ácido carbônico, carbonetos ou carbonatos metálicos e carbonato de amônio, que participa de reações fotoquímicas atmosféricas '( www.epa.gov/iaq/voc2.html acessado em 28 de abril de 2012). Existem centenas de COVs identificados, incluindo substâncias tóxicas como clorofórmio, formaldeído, acetaldeído, benzeno, tolueno, xileno e estireno, 1 bem como alguns constituintes do óleo essencial. COVs formam oxidantes fotoquímicos, incluindo ozônio, que têm efeitos adversos na saúde, materiais, plantações e florestas. Fontes comuns de VOCs em casa incluem sprays para cabelo e purificadores de ar, que podem conter propelentes voláteis, além de uma alta proporção de produtos químicos de fragrância de baixo peso molecular.
Muito foi publicado sobre os efeitos adversos respiratórios e neurológicos dos COVs em geral. O uso regular de purificadores de ar e aerossóis em casa tem sido fortemente correlacionado com um aumento da incidência de diarreia em bebês e cefaléia em novas mães. A concentração total de VOC foi estimada a partir de medições de tolueno ( Farrow et al 2003 ). Se a exposição for alta o suficiente, os VOCs podem causar irritação sensorial . COVs que foram associados à redução da função respiratória e / ou asma incluem formaldeído, benzeno, etilbenzeno e 1,4-diclorobenzeno ( Rumchev et al 2002 , 2004 ; Elliott et al 2006 ) Embora poucos constituintes do óleo essencial tenham sido implicados, a exposição de longo prazo a concentrações moderadas de misturas contendo terpenos acarreta possíveis riscos à saúde, e o termo 'purificador de ar' pode muitas vezes ser um nome impróprio ( Anderson & Anderson 1997a ).
Efeitos adversos de substâncias transportadas pelo ar
Os dois principais efeitos adversos dos óleos essenciais ambientais e outras substâncias inaladas são a hiper-reatividade brônquica (BHR) e a irritação sensorial (SI), que inclui irritação dos olhos e das vias aéreas. A irritação sensorial não é alérgica, embora possa exacerbar as condições alérgicas; A BHR pode ser de origem alérgica ou não alérgica e pode estar associada a doenças respiratórias, como asma, rinite alérgica ou DPOC.
Uma controvertida síndrome semelhante à asma, conhecida como hiper-reatividade sensorial (SHR), não é uma reação alérgica e não tem etiologia conhecida, mas pode estar associada à inalação de substâncias perfumadas. SHR pode ser visto como uma reação adversa e um distúrbio respiratório - nós o incluímos em Doenças respiratórias .
Irritação sensorial
Quando uma substância odorífera é suficientemente pungente, as fibras C aferentes do trigêmeo ou vagal no nariz, boca e olhos são ativadas (consulte Canais de potencial receptor transiente abaixo). Esse sistema sensorial, denominado senso químico comum (CCS), pode ter evoluído como um sistema de alerta para produtos químicos potencialmente perigosos. É distinto do olfato (ou seja, o sentido do olfato) e também reage a produtos químicos sem odor detectável, como gases lacrimogêneos e capsaicina (um alcalóide da pimenta caiena). Evoca sensações como irritação, cócegas, queimação, aquecimento, resfriamento e ardência nas cavidades nasal e oral e na córnea, por meio de receptores de dor e do nervo trigêmeo. A irritação nos olhos pode ser um bom teste para a sensibilidade CCS, já que o cheiro não interfere nela ( Millqvist 2006 ) Os efeitos podem ser agravados pela baixa umidade.
Quando 66 homens saudáveis foram expostos por 2,75 horas a uma mistura de 22 COVs, incluindo α-pineno, a 0 e 25 mg / m 3 , uma maioria significativa associou a exposição a COV com aumento da dor de cabeça, degradação da qualidade do ar e desconforto geral ( Otto et al 1990 ). Há evidências de que pessoas mais jovens e portadores de rinite alérgica são mais sensíveis do que outros à irritação sensorial por COV ( Shusterman et al 2003 ) Uma pesquisa com 643 jovens adultos encontrou doenças auto-relatadas pela inalação de ar que carregava produtos químicos de tinta, carpete novo, perfume (todas as fontes de VOCs), escapamento de veículos ou pesticidas. Um total de 66% relatou sentir-se mal devido a uma ou mais dessas fontes e 15% a quatro ou mais. De uma lista possível de 11 sintomas, os mais comumente relatados foram sonolência diurna, fadiga diurna, dificuldade de concentração, dor de cabeça, irritabilidade e dores articulares ou musculares ( Bell et al 1993 ). Esta imagem é semelhante à do MCS (consulte Hiper-reatividade sensorial ).
A irritação sensorial pode ser relatada em excesso, uma vez que as impressões subjetivas podem ser influenciadas pela expectativa, e os pesquisadores descobriram que separar a percepção do odor da irritação verdadeira é um desafio. Quando dois grupos de pessoas inalaram salicilato de metila, a irritação percebida no nariz, garganta e olhos foi de 5 a 10 vezes mais intensa no grupo informado que era um solvente industrial, do que naqueles informados que era um extrato natural ( Dalton 2003 ). No entanto, a evidência objetiva de irritação da membrana da mucosa nasal (medida como aumento do influxo de neutrófilos) em humanos foi encontrada após a inalação de 25 mg / m 3 de COVs mistos por 4 horas ( Koren et al 1992 ).
Os constituintes do óleo essencial mais comumente citados como irritantes sensoriais estão listados na Tabela 6.1 . Quando inalado por camundongos, o δ-3-careno causou uma diminuição dependente da dose na taxa de respiração devido ao SI, mas não houve deterioração do tecido pulmonar ( Kasanen et al 1999 ). Quando o δ-3-careno foi inalado por humanos, houve um aumento da irritação pulmonar quando a concentração aumentou de 225 ppm para 450 ppm ( Falk et al 1991a ). Os compostos de enxofre também são irritantes. A inalação de óleo de mostarda, por exemplo, irrita muito os olhos e as membranas mucosas das vias aéreas superiores ( Von Skramlik 1959 ).
Tabela 6.1
Concentrações de RD 50 de alguns VOCs em camundongos machos a
| Substância | RD 50 (ppm) | Limiar de irritação calculado (0,03 × RD 50 ) |
| Cloro b | 3,5 | 0,1 ppm |
| Formaldeído b | 4 | 0,1 ppm |
| 1-Octen-3-ol c | 35 | 1 ppm |
| 3-Octanol c | 256 | 7 ppm |
| Benzaldeído | 363 | 11 ppm |
| (+) - α-Pineno | 1.053 | 31 ppm |
| (+) - Limoneno | 1.076 | 32 ppm |
| (+) - β-Pineno | 1.279 | 38 ppm |
| (+) - δ-3-Careno | 1.345 | 40 ppm |
| Mentol | 1.653 | 50 ppm |
| 3-octanona c | 3.360 | 101 ppm |
| (-) - β-Pineno | 4.663 | 158 ppm |
| (-) - α-Pineno | Inativo | Sem limite |
RD 50 é a concentração que deprime a taxa respiratória em 50%
uma Todos os valores dos testes em espécies OF1, exceto para formaldeído e (+) - limoneno, que eram espécies BALB / CA
b Cloro e formaldeído, não constituintes do óleo essencial, são mostrados para comparação
c Constituinte menor (até 5%) de um pequeno número de óleos essenciais
Os dados do benzaldeído são de Steinhagen & Barrow (1984) e o mentol de Luan et al 2006 . Todos os outros dados são de Nielsen et al (2007a) e incluem os dados aí citados.
O trato respiratório está intimamente conectado aos ouvidos e olhos por uma membrana mucosa e, portanto, irritantes exógenos podem afetar os tecidos em um ou mais desses diferentes locais anatômicos. A irritação ocular pode ser provocada por perfume em pacientes com história de BHR a gatilhos químicos ( Millqvist et al 1999 ; Elberling et al 2005 ), e as reações oculares foram confirmadas em 8 de 21 pacientes suscetíveis em um estudo duplo-cego ( Elberling et al 2006 ).
Nem todos os constituintes do óleo essencial são irritantes sensoriais. Cumarina, 2-feniletanol, ácido octanóico e vanilina foram virtualmente indetectáveis por pungência nasal em anosmicos ou por localização nasal em normósmicos em temperatura ambiente ( Cometto-Muñiz 2005a ). Esses compostos são considerados "não-trigêmeos" e, portanto, é improvável que apresentem qualquer risco de SI. A exposição de ratos ou hamsters à fragrância acabada no ar ambiente em até 50 mg / m 3 por 4 horas / dia, 5 dias / semana por 13 semanas não resultou em efeitos toxicologicamente significativos. As fragrâncias incluíam, como componentes principais, cumarina, 2-feniletanol e acetato de benzila ( Fukayama et al 1999 ).
Oxidação de terpeno
As ações irritantes e sensibilizantes de muitos óleos essenciais, geralmente envelhecidos, foram atribuídas a produtos de oxidação de vários constituintes, especialmente compostos insaturados (ver Capítulo 2 ). Isso pode ser devido ao oxigênio (O 2 ), bem como ao ozônio (O 3 ) e outros oxidantes. Experimentos em camundongos sugerem que a irritação respiratória pode ser causada por produtos de oxidação de α-pineno e de (+) - limoneno, dois constituintes comuns do ar interno ( Wolkoff et al 1999 ; Clausen et al 2001 ) O ozônio é um poderoso agente oxidante. Ele reage prontamente com os alcenos para formar ozonetos instáveis, que passam a formar aldeídos, cetonas ou ácidos carboxílicos que são mais reativos e irritantes do que seus precursores de alcenos. Radicais oxidantes de vida curta, como hidroxila, também podem ser formados, especialmente durante o dia, e também reagem com alcenos ( Calogirou et al 1999 ).
O ozônio ao nível do solo aumenta durante o tempo muito quente e ensolarado, especialmente nas cidades, uma vez que é fotoquimicamente formado na presença de dióxido de nitrogênio (do escapamento do veículo) e compostos orgânicos voláteis artificiais. 2 Altos níveis de ozônio foram epidemiologicamente correlacionados com internações respiratórias em crianças pequenas e idosos, e com morbidade por asma em crianças ( Gielen et al 1997 , Yang et al 2003 ). Um aumento no ozônio externo levará a aumentos do ozônio interno.
Em camundongos, a irritação por ozônio foi marcada por respiração superficial seguida por uma diminuição na frequência respiratória. O NOEL do ozônio foi estimado em cerca de 1 ppm durante 30 minutos de exposição. Nenhum efeito importante ocorreu em humanos em repouso em cerca de 0,4 ppm ( Nielsen et al 1999 ). A 0,5 ppm, o ozônio não aumentou a irritação de 50 ppm (+) - limoneno em camundongos, sugerindo que o NOAEL do ozônio é de aproximadamente 0,5 ppm ( Wilkins et al 2003 ).
Os parâmetros respiratórios foram medidos em camundongos por 60 minutos durante a exposição por inalação a uma mistura de 3,4 ppm de ozônio e 47 ppm (+) - α-pineno, 51 ppm (+) - limoneno ou 465 ppm de isopreno. Devido à reação, a concentração de ozônio no ponto de exposição caiu para <0,35 ppm. A irritação das vias aéreas superiores foi um efeito proeminente, assim como o desenvolvimento de limitação do fluxo de ar que persistiu por pelo menos 45 minutos após a exposição. Os efeitos foram reversíveis em seis horas, sugerindo que os produtos de oxidação de terpeno podem ter efeitos adversos de duração moderada nas vias aéreas ( Rohr et al 2002 ) Em 10 humanos saudáveis, a frequência de piscadas aumentou 17% após a exposição aos vapores de uma mistura de 92 ppb (+) - limoneno e 101 ppb de ozônio com 10 minutos. Esse aumento foi acompanhado por uma leve irritação nos olhos, supostamente causada pelos produtos da oxidação do limoneno ( Nøjgaard et al 2005 ). (+) - O limoneno em si não é um forte irritante ocular.
Uma preocupação no contexto de óleos essenciais é o potencial do ozônio para reagir com terpenos insaturados transportados pelo ar bem abaixo de suas concentrações de NOEL para formar compostos irritantes e partículas submícron ( Wainman et al 2000 ; Wolkoff et al 2000 ). Isso foi demonstrado para α-pineno, β-pineno, canfeno, p- cimeno e (+) - limoneno ( Lamorena et al 2007 ). Aumentos nas concentrações internas de partículas submícron de até dez vezes sobre os controles foram observados para (+) - limoneno na presença de ozônio ambiente ( Weschler & Shields 1999 ) A extensão em que as partículas ultrafinas contribuem para a irritação das vias aéreas é, entretanto, incerta. Quando os camundongos foram expostos a uma mistura de 0,05 ppm de ozônio e 35 ppm (+) - limoneno por 30 minutos, a frequência respiratória diminuiu em mais de 30%; 75% do SI aqui foi explicado por formaldeído e residual (+) - limoneno ( Wolkoff et al 2008 ).
A relevância desses dados de animais para a exposição humana a óleos essenciais na presença de ozônio é questionável. A concentração de 0,05 ppm de ozônio usada no estudo de Wolkoff et al (2008) está de acordo com a classificação de 'boa qualidade do ar', conforme definido pelo Departamento de Qualidade Ambiental do Condado de Pima / US EPA ( http: //www.airinfonow. com / html / ed_ozone.html acessado em 28 de abril de 2012). A concentração de 0,8 ppm de ozônio usada no Sunil et al (2007) estudo, no entanto, é maior do que o intervalo descrito como 'muito prejudicial à saúde' nas mesmas diretrizes. Nesta concentração, pode-se esperar que o ozônio sozinho cause dificuldade respiratória significativa, incluindo dificuldade em respirar, tosse, catarro e reduza a taxa de pico do fluxo expiratório em crianças com asma leve e, possivelmente, menor inflamação das vias aéreas.
Além da presença na atmosfera, o ozônio é formado in vivo como parte da resposta inflamatória, sendo liberado por neutrófilos e outras células brancas. Embora os produtos de oxidação de terpeno possam ser irritantes para os tecidos brônquicos, eles representam uma ameaça irritante muito menor do que o ozônio. Portanto, parece razoável que alcenos inalados, como (+) - limoneno, possam oferecer proteção contra os efeitos prejudiciais do ozônio endógeno e possam ter um papel benéfico na eliminação da asma. O (+) - limoneno inalado preveniu significativamente a obstrução brônquica em ratos constantemente expostos a 125 ppm de (+) - limoneno durante 7 dias por meio de um aquecedor de óleo elétrico perfumado. Esta foi, portanto, uma aproximação das circunstâncias da vaporização do óleo essencial ( Keinan et al 2005 ).
Em ratos, diferenças de idade foram observadas nas respostas aos produtos de oxidação do (+) - limoneno. Quando as ratas foram expostas a uma mistura de 6 ppm (+) - limoneno e 0,8 ppm de ozônio por 3 horas, os animais de 2 meses apresentaram hipertrofia das células endoteliais, edema perivascular e pleural e espessamento das paredes do septo alveolar. Em animais de 18 meses de idade, apenas o acúmulo irregular de líquido dentro das paredes septais nos sacos alveolares e edema pleural sutil foram observados ( Sunil et al 2007 ). Isso mostra que a resposta inflamatória pulmonar é significativamente atenuada em ratos mais velhos, em comparação com os mais jovens.
Advertimos contra o uso de óleos essenciais ricos em monoterpeno em ambientes com alto teor de ozônio ( Tamas et al 2006 ). Seria sensato minimizar as concentrações internas de ozônio em salas de tratamento de aromaterapia, removendo fontes como máquinas fotocopiadoras, impressoras a laser e filtros de ar geradores de ozônio. 3 Conforme observado acima, o ozônio é por si só um irritante respiratório e níveis baixos estão freqüentemente presentes em escritórios. Tanto a alta umidade quanto o aumento da ventilação reduzem a irritação das misturas de limoneno e ozônio ( Weschler & Shields 2000 ; Wilkins et al 2003 ).
Limiares
Verificou-se que a irritação sensorial diminui a respiração, e a concentração no ar de uma substância química necessária para diminuir a taxa respiratória em animais em 50% (RD 50 ) é aceita como uma medida padrão de irritação sensorial pela Sociedade Americana de Testes e Materiais (ASTM E981-04). 4 Os valores de log RD 50 de camundongo se correlacionam bem com os valores de log (LOAEL) em humanos, sugerindo que RD 50 é um indicador útil de níveis seguros de exposição pública ( Kuwabara et al 2007 ). Os valores de RD 50 para vários VOCs em camundongos são mostrados na Tabela 6.1 . 5 Em humanos, RD 50 espera-se que as concentrações dessas substâncias produzam irritação intolerável, e foi sugerido que 0,03 × RD 50 pode ser uma boa aproximação do valor limite tolerável em humanos ( Schaper et al 1993 ).
O limiar de irritação sensorial transmitido pelo ar relatado para (+) - limoneno inalado em humanos está acima de 80 ppm, enquanto o NOAEL foi estimado em 100 ppm em camundongos ( Larsen ST et al 2000 ). Estes dados são consistentes com o RD 50 × 0,03 calculado de 32 ppm para (+) - limoneno (ver Tabela 6.1 ). A American Industrial Hygiene Association estabeleceu um limite de 30 ppm para (+) - limoneno (0,003%, ou 167 mg / m 3 ) para trabalhadores continuamente expostos a ele. O limite de exposição ocupacional sueco para terpenos inalados é 150 mg / m 3 ( Eriksson et al 1997 ) Isso é aproximadamente equivalente aos vapores de 7 gotas de óleo essencial por metro cúbico (150 mg (+) - limoneno = 0,238 mL (densidade é 0,842 g / mL). Se houver 30 gotas por mL ( Tabela 4.6 ), isso perfaz 7,14 gotas).
(+) - Limoneno não é um irritante forte para os olhos. O limiar de irritação ocular avaliado em 12 indivíduos saudáveis foi de 1.250 mg / m 3 (224 ppm). δ-3-Carene teve um limiar semelhante, e α-pineno e α-terpineol foram menos irritantes ( Molhave et al 2000 ).
Quatro parâmetros têm recebido muita atenção como medidas das ações detectáveis de VOCs aerotransportados. Estes são o limiar de odor (medido em indivíduos normósmicos), limiar de pungência nasal (medido em indivíduos anósmicos), limiar de irritação ocular e localização nasal (esquerda versus direita) (medido em indivíduos normósmicos e anósmicos). Todos os quatro parâmetros foram determinados para δ-3-careno, p -cimeno, linalol, 1,8-cineol, geraniol e vapores de cumeno. Os três limiares mediados pelo trigêmeo foram cerca de três ordens de magnitude mais elevados do que os limiares de odor correspondentes, que variaram entre 0,1 e 1,7 ppm. A quimiossensibilidade do trigêmeo foi comparável entre o nariz e os olhos, e entre normósmicos e anosmicos. Apenas 1,8-cineol e δ-3-careno causaram irritação ocular de forma consistente, a 235 e 1.636 ppm, respectivamente ( Cometto-Muñiz et al 1998a , 1998b ).
Boas correlações quantitativas foram relatadas entre a pungência nasal humana e os limiares de irritação ocular de vários VOCs não reativos, incluindo ésteres, aldeídos, cetonas, álcoois, ácidos carboxílicos, hidrocarbonetos aromáticos e piridina, e vários parâmetros físico-químicos calculados. Essas equações foram interpretadas como implicando que a potência é determinada pela facilidade de transporte dos COVs do ar para os tecidos receptores ( Abraham et al 1996 , 1998 , 2001 ). Uma equação para limiares de odor foi derivada incluindo um parâmetro extra para descrever o comprimento molecular ( Abraham et al 2001 ). 6
Uma abordagem essencialmente semelhante foi adotada por Hau et al (1999) , que relacionou a pungência nasal dos COVs aos coeficientes de partição medidos entre o octanol e a água e entre o ar e a água. Um local de receptor de irritação comum foi proposto para todos os VOCs. Modelos estatísticos mais recentes para prever a irritação sensorial (logRD 50 ) de VOCs reativos e não reativos usando vários descritores constitucionais, topológicos, eletrônicos e outros calculados foram propostos por Luan et al (2006) .
Hiper-reatividade brônquica
Em pessoas com HRB, também conhecida como hiper-responsividade brônquica, há uma tendência exagerada de o músculo liso da árvore traqueobrônquica se contrair em resposta a um determinado estímulo, em comparação com indivíduos normais. (Para teste, tanto a metacolina quanto a histamina são comumente usadas para provocar uma resposta.) A manifestação mais proeminente dessa contração é uma diminuição no calibre das vias aéreas que pode ser prontamente medida com um espirômetro. BHR é uma característica diagnóstica da asma e também é uma preocupação em outras doenças respiratórias. Em indivíduos sensíveis, a BHR pode ser provocada por ácaros, pólen ou outros gatilhos. É mais prevalente em indivíduos atópicos e em jovens e idosos.
Foi encontrada uma correlação entre a BHR e a concentração de (+) - limoneno em casa em um estudo epidemiológico sueco que incluiu 47 pessoas com sintomas asmáticos e 41 sem. Daqueles com sintomas, 72% eram mulheres. Os testes espirométricos mostraram correlações entre a variabilidade do pico de fluxo expiratório e as concentrações de α-pineno e δ-3-careno. A concentração de terpeno correlacionada com falta de ar noturna ou aperto no peito. A concentração máxima de terpenos foi muito baixa, 1,0 mg / m 3 , com uma média de 64% (+) - limoneno, 21% α-pineno e 15% δ-3-careno ( Norbäck et al 1995 ). Altas concentrações médias de CO 2 também foram observados, provavelmente devido à ventilação insuficiente. Nenhuma das correlações atingiu um nível de significância necessário para apoiar a causalidade. Os sintomas respiratórios foram mais comuns em residências com ácaros, ou umidade e crescimento microbiano.
Também na Suécia, trabalhadores de serraria expostos a aerossol de madeira, incluindo α-pineno, β-pineno e δ-3-careno, experimentaram função pulmonar ligeiramente reduzida medida por espirometria (FVC, FEV 1 e MMF, ver Tabela 6.2 ), embora isso não tenha ocorrido deteriorar após exposição aguda adicional ( Hedenstierna et al 1983 ).
Tabela 6.2
Alguns parâmetros de função pulmonar mensuráveis com um espirômetro
| FVC | Capacidade vital forçada | A quantidade total de ar que pode ser exalado com força após a inspiração completa |
| FEV 1 | Volume expiratório forçado em um segundo | A quantidade de ar exalado à força em um segundo |
| FEV 3 | Volume expiratório forçado em três segundos | A quantidade de ar exalado à força em três segundos |
| MEFR | Taxa máxima de fluxo expiratório | Taxa máxima de fluxo forçado durante a expiração completa |
| MMF | Fluxo expiratório médio máximo | O fluxo expiratório forçado médio durante a metade do meio da CVF |
| FEF | Fluxo expiratório forçado | Igual ao MMF |
| FEF 25% | Fluxo expiratório forçado 25% | O fluxo expiratório forçado médio durante os primeiros 25% da CVF |
| VC | Capacidade vital | O volume máximo de ar que pode ser exalado após uma inspiração máxima |
Esses relatórios sugerem que alguns terpenos transportados pelo ar podem induzir BHR de baixa a moderada, embora não haja evidência de alergia. Låstbom et al (1998 , 2000 , 2003) descobriram que a sensibilização prévia da pele ao δ-3-careno aumentou a BHR para δ-3-careno inalado em pulmões de porquinhos-da-índia isolados, sugerindo um mecanismo alérgico. No entanto, não pudemos encontrar nenhuma outra evidência para tal efeito, e uma revisão da literatura por Nielsen et al (2007b) encontrou pouco suporte para os efeitos de promoção de alergia de COVs internos. Nem o eugenol nem o isoeugenol sensibilizaram o trato respiratório em um teste de imunoglobulina E (IgE) de camundongo, embora ambos os compostos tenham obtido respostas positivas em testes de sensibilização cutânea ( Hilton et al 1996 ) IgE está associada a atopia, asma alérgica e rinite alérgica. No entanto, embora possa desempenhar um papel no eczema, não está associado a dermatite de contato e alergia cutânea tipo IV. Em um estudo de BHR para perfumes e produtos perfumados, nenhuma associação significativa foi encontrada com atopia, sugerindo que o BHR não era mediado por IgE ( Elberling et al 2005 ). Em 11 pacientes com alergia de contato ao isoeugenol, não houve efeitos respiratórios adversos da inalação de 1 mg / m 3 de isoeugenol por 60 minutos ( Schnuch et al 2011 ).
Canais potenciais de receptores transitórios
Um mecanismo importante tanto na irritação sensorial normal quanto na hiper-reatividade é a interação de substâncias inaladas com canais iônicos de potencial receptor transiente (TRP) localizados nas vias aéreas ( Tabela 6.3 ). Esses canais são divididos em várias subfamílias, incluindo os grupos TRPV (vaniloide), TRPA (anquirina) e TRPM (melastatina). A subfamília TRPV inclui canais que estão criticamente envolvidos na nocicepção e sensoriamento térmico ( Vennekens et al 2008 ).
TRPV1 e TRPA1 especialmente, são ativados por compostos pungentes em especiarias ( Iwasaki et al 2008 ), e tal ativação pode contribuir para MCS, asma, tosse crônica e outras condições exacerbadas pela reatividade das vias aéreas. O TRPA1 é ativado por cloro, espécies reativas de oxigênio (ROS) e constituintes nocivos de fumaça e poluição, iniciando irritação e respostas reflexas das vias aéreas ( Bessac & Jordt 2008 ). A ovalbumina é usada para induzir hiper-reatividade alérgica experimental das vias aéreas em camundongos. No entanto, em camundongos com deficiência de TRPA1, houve uma falta quase completa de BHR, atividade de citocinas inflamatórias e outros sinais característicos de asma após a injeção de ovalbumina ( Caceres et al 2009 ).
O TRPV1 é predominantemente expresso nas membranas celulares dos neurônios sensoriais aferentes. Na estimulação, eles liberam neuropeptídeos que desencadeiam efeitos como inflamação das vias aéreas, broncoconstrição e tosse ( Adcock 2009 ; Takemura et al 2008 ). Evidências em animais experimentais e pacientes com doença das vias aéreas indicam uma acentuada hipersensibilidade à tosse induzida por agonistas do TRPV1 ( Materazzi et al 2009 ). Pacientes com rinite alérgica têm uma resposta aumentada de coceira à estimulação do TRPV1 ( Alenmyr et al 2009 ). Portanto, os antagonistas do receptor TRPV1 foram propostos como candidatos terapêuticos ( Takemura et al 2008 ).
(-) - Mentol é um antagonista do receptor TRPV1 ( Mandadi et al 2009 ) e, portanto, pode ser terapêutico para tosse. Inalado a 30 μg / L, o (-) - mentol reduziu a tosse evocada em cobaias em 56% ( Laude et al 1994 ). Uma mistura inalada de 75% (-) - mentol e 25% de 1,8-cineol reduziu significativamente a tosse evocada pelo ácido cítrico em comparação ao óleo de pinho ou ao ar puro em indivíduos saudáveis ( Morice et al 1994 ).
Doença respiratória
À luz de tudo o que foi dito acima, uma questão importante é se quaisquer óleos essenciais são seguros para uso por inalação para doenças respiratórias, especialmente porque a BHR é um problema em muitas dessas doenças. O uso de óleo de pinho em preparações para infecções respiratórias agudas é particularmente relevante, uma vez que é quase inteiramente composto por (+) - limoneno, δ-3-careno e α-pineno.
É possível que a exposição a uma substância transportada pelo ar ligeiramente acima de seu nível de limite de segurança possa ser mais prejudicial ao longo do tempo do que a inalação de prazo relativamente curto (<1 hora) com maiores concentrações transportadas pelo ar, como mostrado abaixo. Isso foi demonstrado com a inalação de óleo de bergamota, que reduziu a frequência cardíaca e a pressão arterial em 100 indivíduos saudáveis quando inalada no ar ambiente por uma hora, mas aumentou além da linha de base quando inalada por longos períodos de tempo ( Chuang et al 2012 ).
Infecções agudas do trato respiratório
A infecção mais comum do trato respiratório superior é o resfriado comum. Outros incluem sinusite, faringite, amigdalite e crupe. As infecções agudas do trato respiratório inferior incluem bronquite aguda e pneumonia. Alguns dos sintomas das infecções agudas do trato respiratório são iguais aos provocados pelos COVs, como secura, irritação, cócegas, ardor e ardência (nos olhos e nas cavidades nasal e oral) e dor de cabeça.
Pomada de pinimentol é um produto expectorante antibacteriano de venda livre, usado no tratamento de infecções respiratórias superiores. Seus ingredientes ativos são 20% de óleo de eucalipto, 17,78% de óleo de pinheiro (contendo α-pineno, β-pineno, δ-3-careno e (+) - limoneno como constituintes principais) e 2,72% de mentol por peso. Em um estudo observacional pós-comercialização, os dados foram coletados de 3.060 pacientes que usaram a pomada. A tolerabilidade foi avaliada como excelente ou boa por 96,7% dos médicos e 95,7% dos pacientes. Um total de 22 pacientes (0,7%) relataram reações adversas, que incluíram:
Concluiu-se que a pomada de pinimentol é bem tolerada por adolescentes e adultos ( Kamin & Kieser 2007 ). Em estudos com animais, o vapor de Pinimentol inalado reduziu o broncoespasmo em 50% ( Schäfer & Schäfer 1981 ).
Em um estudo menor, 24 adultos não fumantes com resfriados comuns foram aleatoriamente designados para inalar o ar com vapor ou uma mistura de 9% de óleo de eucalipto, 35% de cânfora e 56% de mentol p / p por 1 hora. A concentração média de compostos aromáticos no ar inspirado foi de 56 μg / L e consistia em 38% de cânfora, 33% de 1,8-cineol, 15% de mentol e 14% de α-pineno. No grupo de inalação aromática, apenas 6 dos 22 parâmetros espirométricos medidos melhoraram significativamente quando medidos após 20 minutos, e 14 melhoraram quando medidos aos 60 minutos. Estes incluíram FVC, FEV 1 , FEV 3 FEF 25% e MEFR (ver Tabela 6.2 ) ( Cohen & Dressler 1982 ).
Os produtos Vicks VapoRub, Olbas e Pinimenthol são todos medicamentos OTC amplamente utilizados, com muito poucos relatos de reações adversas quando usados conforme as instruções. No entanto, os bebês podem reagir adversamente. Um caso de dificuldade respiratória grave foi relatado em uma menina de 18 meses com uma suposta infecção respiratória superior depois que Vicks VapoRub foi aplicado sob seu nariz. Em estudos laboratoriais subsequentes, Vicks VapoRub foi encontrado para estimular a secreção de mucina e velocidade de transporte mucociliar in vitro nas vias aéreas de furões inflamados com lipopolissacarídeos de uma forma semelhante à causada pela exposição a irritantes ( Abanses et al 2009 ). O rótulo do produto alerta contra o uso em crianças menores de 2 anos de idade. Veja também Bebês e instilação nasal , abaixo.
Doença de obstrução pulmonar crônica
A DPOC descreve um grupo de doenças pulmonares progressivas, incluindo bronquite crônica e enfisema. A DPOC é caracterizada por dificuldade em respirar, devido ao estreitamento das vias aéreas. Não está claro se o papel e os mecanismos de hiper-reatividade na DPOC são semelhantes aos de pacientes com asma, ou se as anormalidades fisiopatológicas subjacentes são diferentes para ambas as doenças ( Grootendorst & Rabe 2004 ).
A aplicação de 7,5 g de Vicks VapoRub pomada [um descongestionante, supressor de tosse e remédio analgésico contendo cânfora (4,8%), mentol (2,6%) e óleo de eucalipto (1,2%)] aumentou a depuração mucociliar pulmonar em 12 fumantes de longo prazo com bronquite crônica em um ensaio clínico cego controlado. Melhorias progressivas foram registradas em 30 e 60 minutos, mas não houve efeito adicional nas cinco horas seguintes, apesar da aplicação adicional da injunção ( Hasani et al 2003 ).
Em um estudo publicado na Rússia, 96 pacientes com bronquite crônica respiraram ar contendo 0,1 mg / m 3 de vapores de óleo essencial por 40 minutos por dia. Houve um aumento significativo no índice de Tiffeneau médio (a relação entre VEF 1 e VC) e uma diminuição na IgE sérica total. 7 Nem os óleos essenciais usados nem a duração da terapia são mencionados no resumo ( Eremenko et al 1987 ).
Rinite alérgica
A rinite alérgica sazonal, desencadeada pelo pólen de árvores, gramíneas, etc., ou por esporos de fungos, é a doença alérgica mais comum. A rinite perene (ou persistente) pode ser alérgica, onde os fatores precipitantes incluem pêlos de animais, ácaros da poeira doméstica ou certos produtos químicos, ou pode ser não alérgica, onde fumaça, alimentos ou medicamentos podem ser os responsáveis. Os pacientes freqüentemente relatam uma combinação de sintomas como coceira, espirros, rinorréia, obstrução nasal, vermelhidão ocular e fluxo lacrimal ( Remberg et al 2004 ). Um subconjunto substancial de indivíduos com rinite alérgica (e 100% daqueles com rinite não alérgica) são hiper-reativos a gatilhos não alérgicos ( Shusterman & Murphy 2007 ).
Em um estudo piloto aberto, um spray nasal foi usado por 12 pessoas com rinite alérgica e / ou asma, 7 das quais também tinham conjuntivite alérgica. A pulverização consistiu em 0,4% v / v Southernwood ( Artemisia abrotanum ) óleo essencial e 2,5 μg / mL de vários flavonóides da mesma origem vegetal (principalmente centaureidina, castacina e éteres dimetílicos de quercetina), em 80/20 v / v água / etanol. O óleo essencial continha aproximadamente 50% davanona e 40% cineol, mas nenhuma tujona. O spray foi usado até seis vezes ao dia, em resposta ou em antecipação aos sintomas, que foram avaliados subjetivamente pelos pacientes. O alívio pronunciado dos sintomas por 'até várias horas' foi experimentado na rinite alérgica, conjuntivite alérgica e obstrução brônquica, e a eficácia foi considerada equivalente à dos anti-histamínicos ou descongestionantes usados anteriormente. Todos os 12 pacientes relataram uma sensação de picada leve a moderada que durou alguns segundos após o uso do spray ( Remberg et al 2004 ).
Asma
A asma é uma doença crônica caracterizada por episódios agudos de obstrução reversível ao fluxo de ar, levando a sibilos, tosse e dificuldade respiratória. Esses episódios podem ser desencadeados por infecção viral, exercícios, estresse, irritantes ou alérgenos. Os óleos essenciais são misturas de compostos voláteis, alguns dos quais estão em conformidade com a definição de VOCs da EPA dos EUA (veja acima) e representam um possível risco como irritantes ou alérgenos potenciais. A asma ocupacional é causada pela exposição a substâncias inaladas e os óleos essenciais podem, teoricamente, ser a causa.
Agentes causadores
Uma ampla gama de produtos químicos está associada à asma ocupacional, particularmente aqueles que contêm nitrogênio, oxigênio ou enxofre, como parte dos grupos anidrido ácido, isocianato, amina, imina e carbonila. O aumento do risco também foi associado a certos grupos funcionais, incluindo carbonil e amino, quando eles ocorrem duas vezes na mesma molécula ( Jarvis et al 2005 ). No entanto, esta última descrição não se aplica a nenhum dos compostos listados em nossos Perfis de óleo essencial, Capítulo 13 . Um site que mantém um registro de substâncias consideradas como causadoras de asma ocupacional lista quase 300, mas nenhum óleo essencial, e apenas três constituintes do óleo essencial (careno, (+) - limoneno e estireno) são listados (http://www.nems.nih.gov/Sustainability/Documents/NIH%20Asthma%20Report.pdf , acessado em 24 de novembro de 2012). Houve dois relatos de asma ocupacional que foram razoavelmente atribuídos à inalação crônica de vapores de terebintina, embora é provável que, em um caso, a colofonia tenha sido parcialmente responsável ( Hendy et al 1985 ; Dudek et al 2009 ). Os vapores de terebintina contêm δ-3-careno e (+) - limoneno. (Observe que a exposição ocupacional significa exposição quase constante durante o horário de trabalho.)
A asma irritante também é conhecida como síndrome da disfunção reativa das vias aéreas (RADS). Começa dentro de 24 horas após uma única exposição a uma alta concentração de vapores irritantes, e não há casos registrados de tal indução por óleos essenciais ou constituintes do óleo essencial ( Alberts & Do Pico 1996 ). Na asma irritante, há danos aos tecidos que revestem as vias aéreas, com perda de células de superfície e resultante inflamação crônica e disfunção das vias aéreas ( Currie & Ayers 2004 ; Demeter et al 2001 ) Uma variante da RADS conhecida como asma induzida por irritante (IIA) só é evocada após exposição repetida, muitas vezes moderada, por várias semanas ou meses. Existe controvérsia sobre se exposições moderadas a irritantes podem causar asma, e pode haver pouca diferença entre IIA e SHR.
A maioria dos casos de asma é alérgica, não irritante. As crises de asma foram induzidas em uma mulher de 40 anos, sem história prévia de doença respiratória, devido a uma resposta alérgica ao mentol ( Dos Santos et al 2001 ). Apesar disso, a ação antiinflamatória e broncodilatadora do mentol sugere fortemente um efeito terapêutico na asma na maioria das pessoas ( Wright et al 1997 ; Juergens et al 1998c ). Em um estudo piloto, quatro semanas de inalação de mentol reduziram a excitabilidade das vias aéreas em pacientes com asma ( Tamaoki et al 1995 ).
A resposta alérgica na asma se deve a mediadores pró-inflamatórios, como leucotrienos, citocinas, TNF-α e histamina, alguns dos quais derivados do metabolismo do ácido araquidônico. Há evidências de que os óleos essenciais têm possíveis efeitos antialérgicos. Como o chamazuleno inibe a formação de prostaglandinas inflamatórias e leucotrieno B4, os óleos essenciais que o contêm podem ser terapêuticos na asma alérgica ou rinite ( Safayhi et al 1994 ). Da mesma forma, o óleo deodar de cedro tem efeitos antiinflamatórios atribuídos à inibição da síntese de leucotrieno e atividade estabilizadora dos mastócitos (evitando assim a liberação de histamina) ( Shinde et al 1999a ). Óleo de ajowan, óleo de lavanda, bergapten e eugenol mostraram efeitos anti-histamínicos ( Kim et al 1997 ; Kimura & Okuda 1997 ; Kim & Cho 1999 ; Boskabady & Shaikhi 2000 ) e eugenol, α-humuleno e β-cariofileno inibem a produção de TNF-α ( Kim et al 1997 ; Passos et al 2006 ). Em um ensaio clínico randomizado (RCT) em pacientes com asma, 200 mg / dia de 1,8-cineol oral reduziu a inflamação das vias aéreas, permitindo uma redução na dosagem oral de esteróides ( Juergens et al 2003 ). Este efeito está provavelmente relacionado à inibição pelo 1,8-cineol de ambas as citocinas e as vias do ácido araquidônico ( Juergens et al 1998a , 1998b ).
Há um relato de choque anafilático quando uma assistente médica sem histórico de asma ou reações a fragrâncias foi agredida por uma paciente, que injetou três sprays de um perfume desconhecido em seu rosto ( Lessenger 2001 ).
Em conclusão, não há evidências de que os óleos essenciais possam causar asma irritante ou alérgica, mas há evidências sugestivas de efeitos terapêuticos.
Fatores desencadeantes
Embora as mudanças na qualidade do ar possam afetar adversamente a gravidade dos sintomas da asma, identificar os agentes causadores é difícil, pois há muitas possibilidades, incluindo partículas, esporos e VOCs. Entre os mais claramente estabelecidos estão fumaça de tabaco, escapamento de veículos, mofo e formaldeído, que é um VOC. Um aumento na prevalência de asma foi correlacionado com a emissão de COV de superfícies recém-pintadas em casa ( Wieslander et al 1997 ). Quando 680 pacientes suecos com asma e / ou rinite foram questionados, 79% relataram que seus sintomas foram provocados por galhos de bétula ou flores de cheiro forte, como jacinto e lilás ( Eriksson et al 1987 ).
Vários relatórios descrevem os sintomas de asma sendo exacerbados pelo perfume ( Shim & Williams 1986 ; Bener et al 1996 ; Baldwin et al 1999 ; Baur et al 1999 ). Em um ECR de 29 adultos asmáticos, as exacerbações ocorreram em 36%, 17% e 8% dos pacientes com asma grave, moderada e leve, respectivamente, após a inalação de tiras de perfume comerciais encontradas em revistas ( Kumar et al 1995 ) Em um segundo RCT, relatos de sintomas subjetivos e medidas objetivas foram usados para avaliar a exacerbação dos sintomas em asmáticos moderados, asmáticos leves e não asmáticos. Os participantes inalaram um produto em aerossol perfumado. Os asmáticos moderados relataram mais congestão nasal do que os não asmáticos, mas não houve alterações relacionadas à exposição na vermelhidão ocular ou edema da mucosa nasal em nenhum dos grupos. É sugerido que os relatos de exacerbação dos sintomas asmáticos podem ser em parte devido à percepção desencadeada por outras pistas sensoriais ( Opiekun et al 2003 ).
Nenhuma literatura descrevendo a exacerbação dos sintomas de asma por óleos essenciais foi encontrada, mas sete pessoas responderam a uma solicitação online de informações. O consenso desses indivíduos é que não é incomum que qualquer fragrância forte, seja sintética ou natural, induza um ataque de asma, mas todas as sete alegaram ser mais suscetíveis a fragrâncias comerciais do que óleos essenciais. 8 A gravidade de um ataque está fortemente ligada à concentração ambiente de óleo essencial ou fragrância e, se for baixa o suficiente, nenhuma crise será provocada. Dos sete indivíduos, um era particularmente suscetível ao óleo de lavanda e um ao óleo de gerânio (Salaam Attar, Isabelle Aurel, Julia Glazer, Cathy Miller, Judith Miller, Elise Pearlstine, Stephanie Vinson, comunicações privadas, 2006).
Brocospasmo
O broncoespasmo é um problema em muitas condições respiratórias, e há evidências ex vivo de efeitos broncodilatadores para óleos essenciais de ajowan, anis, raiz de angélica, manjericão, cravo, erva-doce doce e rosa ( Reiter & Brandt 1985 ; Boskabady & Shaikhi 2000 ; Boskabady & Ramazani-Assari 2001 ; Boskabady et al 2004 , 2006 ); da mesma forma, para os constituintes carvacrol e 1,8-cineol ( Boskabady & Jandaghi 2003 , Coelho-de-Souza et al 2005 ). Embora os isotiocianatos inalados e outros compostos de enxofre sejam pungentes e irritantes ( Tabela 6.3 ), quando administrados por via oral, eles têm efeitos antiasmáticos em camundongos, inibindo o broncoespasmo (Dorsch et al 1984 , 1987 , 1988 ). No tratamento da asma, a administração oral pode, portanto, ser mais eficaz e menos arriscada do que os métodos que envolvem a inalação de certos óleos essenciais.
No entanto, há evidências de que pomadas para esfregar podem ser úteis. Em uma revisão de 165 adolescentes com asma, 127 (77%) usaram o inalador broncodilatador salbuterol como o primeiro tratamento para sua última crise de asma e 18 (11%) usaram pomadas para esfregar. Ambos os grupos eram semelhantes na gravidade da asma, idade média, sexo e etnia. Os participantes do grupo da pomada para fricção disseram que eram menos propensos do que os do grupo do albuterol a fazer uma visita ao pronto-socorro (DE) nos últimos 12 meses ou ao longo da vida. Depois de controlar a gravidade da asma, o uso de pomada para esfregar foi, portanto, associado a uma menor morbidade da asma, conforme medido por visitas ao pronto-socorro ( Reznik et al 2004 ).
Sensibilidade química múltipla
MCS é um diagnóstico controverso e, embora existam muitas teorias, nenhuma base fisiológica estabelecida foi identificada para MCS ( Lacour et al 2005 ). Os sintomas são diversos e efêmeros, e nenhum teste controlado foi encontrado que os reproduza de forma confiável ( Staudenmayer 2001 ). Isso ocorre apesar do grande número de pessoas que relatam doenças, embora o sintoma de mal-estar causado por odores químicos possa ser mais comum do que a síndrome de MCS ( Miller CS 1996 ).
MCS (rebatizado pela OMS em 1996 como 'intolerância ambiental idiopática') é um problema generalizado que atravessa todos os grupos demográficos ( Caress et al 2002 ; Kreutzer et al 1999 ). Uma pesquisa por telefone com 1.054 residentes dos EUA selecionados aleatoriamente encontrou 11,2% relatando uma hipersensibilidade incomum a produtos químicos comuns, incluindo perfume, e 2,5% que tinham sido diagnosticados clinicamente como tendo MCS ( Caress & Steinemann 2004 ). Em uma pesquisa semelhante com 4.046 residentes da Califórnia, 15,9% relataram hipersensibilidade a produtos químicos comuns e 6,3% divulgaram um diagnóstico de MCS. Dos 461 (11,4%) entrevistados que relataram diagnóstico de asma, 19,0% também foram diagnosticados com MCS e 4,6% relataram sentir-se 'muito mal' quando expostos a colônia, loção pós-barba ou perfume (Kreutzer et al 1999 ). Consistentemente, mais mulheres do que homens se consideram intolerantes ao odor ( Bell et al 1993 ; Kreutzer et al 1999 ; Ross et al 1999 ; Caress et al 2002 ; Johansson et al 2005 ; Bailer et al 2008 ).
É amplamente aceito que a exposição a produtos químicos pode causar efeitos adversos e até doenças. Os sintomas de MCS são inicialmente induzidos pela exposição aguda ou crônica a uma substância química e, nesse sentido, o MCS é idêntico ao IIA. No entanto, as pessoas com MCS tornam-se sensíveis a concentrações muito baixas e, progressivamente, exibem uma infinidade de sintomas em resposta a um número crescente de produtos químicos ( Miller CS 1996 ). A susceptibilidade que induz a substância é comumente um solvente orgânico, um pesticida ou fumaça de cigarro e apenas muito raramente uma fragrância ( Ross et al 1999 ).
No entanto, o perfume é um gatilho comum. Entre um grupo de indivíduos com MCS, os gatilhos mais comuns foram produtos de limpeza (88,4%), fumaça de tabaco (82,6%), perfume (81,2%), pesticidas (81,2%) e escapamento de veículos (72,5%) ( Caress et al 2002) ) Outros gatilhos comumente relatados incluem purificadores de ar, tinta fresca, carpete novo e formaldeído ( Gibson & Vogel 2009 ) A avaliação objetiva pode não validar a susceptibilidade autorrelatada. Em um estudo duplo-cego, 20 pacientes com MCS foram expostos ao ar puro ou a concentrações aéreas das substâncias às quais eram suscetíveis. Ambas as exposições foram mascaradas com um dos três óleos essenciais e duraram por períodos que variaram de 15 minutos a várias horas. Os pacientes não conseguiam distinguir a exposição real da exposição simulada, nem seus sintomas físicos relatados, por até 72 horas, se correlacionavam com a exposição real ( Staudenmayer et al 1993 ).
O MCS é considerado por alguns como psicossomático e relacionado a preocupações excessivas com as toxinas ambientais ou ao estresse, qualquer um dos dois levando a uma maior associação entre odores e doenças ( Bailer et al 2008 ). Não seria surpreendente se o estresse psicológico pudesse aumentar a sensibilidade às substâncias inaladas. Em ratos, o estresse intensifica as reações da pele a substâncias aplicadas topicamente ( Saint-Mezard 2003a , 2003b ). Mesmo doses baixas amplificam marcadamente a expressão gênica relacionada à inflamação neurogênica ( Nakano 2007 ). Um mecanismo de 'sensibilização neural' límbico olfativo foi proposto para MCS, no qual há uma amplificação progressiva da responsividade com a exposição repetida, mesmo em concentrações muito baixas (Bell et al 1997 ).
Meggs (1993) propôs que o MCS é um distúrbio da regulação da inflamação neurogênica. (Como médico, ele tinha visto lesões inflamatórias nas membranas mucosas nasais de pessoas com MCS.) Inflamação neurogênica é um termo geral que descreve a liberação local de neurônios aferentes de mediadores inflamatórios, como a substância P. Estudos pré-clínicos associaram inflamação neurogênica com sintomas das vias aéreas, possivelmente devido a dano epitelial ( Barnes PJ 1992 ).
Em um estudo japonês, pessoas com MCS auto-relatadas tinham níveis plasmáticos significativamente mais elevados de substância P, peptídeo intestinal vasoativo e fator de crescimento nervoso (NGF) do que controles saudáveis. Após 15 minutos de inalação de 3,13-3,42 mg / m 3 de VOCs de tinta fresca (enquanto estava sentado em uma sala recém-pintada), os níveis plasmáticos das mesmas substâncias foram ainda mais elevados no grupo de MCS, assim como a histamina, mas não no controle grupo. Por exemplo, os níveis médios de NGF após a inalação de COV foram 156 no grupo de controle e 1.696 no grupo MCS ( Kimata 2004 ). Curiosamente, a inalação de odorantes suprimiu as reações alérgicas cutâneas induzidas por estresse em voluntárias, evitando um aumento nos níveis plasmáticos da substância P ( Hosoi et al 2003 ).
A relação entre a percepção do odor e a reação sintomática é complexa, e a percepção de uma fragrância é parcialmente determinada pelo contexto e expectativa. A irritação inalada de três odorantes foi classificada como significativamente mais intensa pelos sujeitos, quando dada uma tendência verbal negativa dos pesquisadores ( Dalton 1999 ). Pessoas com MCS podem perceber odores de maneira diferente, mesmo que sua acuidade olfativa não seja maior do que o normal. Significativamente mais mulheres com MCS classificaram cheiros domésticos comuns como desagradáveis do que homens com MCS ou mulheres sem MCS ( Ojima et al 2002 ).
Uma série de fatores foi proposta para explicar o MCS, incluindo imunológicos, neuropsicológicos, sociológicos e toxicológicos, nenhum dos quais funciona adequadamente de forma isolada. Apesar das frustrações em compreender os mecanismos envolvidos, o MCS é cada vez mais reconhecido como uma entidade de doença ( Winder 2002 ). Em uma pesquisa com 691 GPs dinamarqueses, a causa de MCS foi percebida como multifatorial por 64,3%, como somática / biológica por 27,6% e psicológica por 7,2% ( Skovbjerg et al 2009 ).
Hiper-reatividade sensorial
SHR foi proposto como uma subdivisão do MCS, aplicando-se especificamente quando tosse e outros sintomas das vias aéreas estão presentes ( Millqvist et al 2005 ). SHR é caracterizado por sintomas das vias aéreas superiores e inferiores induzidos por substâncias inaladas, como as listadas acima. Os sintomas comuns incluem rinite, rouquidão, tosse, catarro, dispneia e irritação ocular, e alguns indivíduos também apresentam fadiga e dor de cabeça. Esta imagem pode sugerir rinite alérgica e / ou asma, mas em SHR há pouca ou nenhuma resposta a anti-histamínicos ou corticosteróides inalados, nenhuma obstrução brônquica após a provocação e nenhum sinal de alergia mediada por IgE ( Millqvist 2006 ) No entanto, há uma correlação com um aumento de NGF imediatamente após a exposição à capsaicina, o que é consistente com o conceito de sensibilização neuronal aumentada ( Millqvist et al 2005 ).
Em dois ECRs simples-cegos semelhantes, os pacientes com sintomas respiratórios hiper-reativos foram expostos a ar perfumado ou não. Concluiu-se que a irritação ocular, tosse e falta de ar podem ser provocadas pelo perfume nesses pacientes ( Millqvist & Löwhagen 1996 ; Millqvist et al 1999 ).
Nem os portadores de MCS nem de SHR em geral têm um olfato excepcionalmente agudo, e as pesquisas na Suécia se concentraram no possível envolvimento do aumento da sensibilidade ao trigêmeo. Uma série de ensaios em pequena escala dá suporte a essa ideia, com maior suscetibilidade em pacientes com SHR autodiagnosticados à capsaicina inalada, que não tem cheiro, mas induz tosse por meio de um mecanismo trigeminal ( Millqvist et al 1998 ; Millqvist 2000 ; Ternesten- Hasséus et al 2006 ). Em 17 pacientes com um mínimo de 12 meses de história de SHR, 15 testaram positivo para inalação de capsaicina, enquanto 16 perfumes autorreferidos e 14 relataram flores aromáticas como desencadeadores ( Ternesten-Hasséus et al 2007 ) Visto que as mulheres relatam mais comumente intolerância ao odor, é notável que elas têm uma maior sensibilidade à capsaicina à tosse do que os homens ( Yamasaki et al 2007 ).
Nem a sensibilidade à capsaicina nem a intolerância ao odor autopercebida indicam necessariamente MCS ou SHR. Em um relatório, apenas 16 de 103 pessoas com SHR auto-relatado mostraram um aumento da sensibilidade à capsaicina ( Johansson et al 2006 ). Em uma amostra aleatória de 401 adolescentes suecos, 11 testaram positivo para capsaicina e 3 deles (0,9% do total) também foram classificados como hiper-reativos a 'produtos químicos e aromas' por questionário ( Andersson et al 2008 ). Provavelmente existem sobreposições entre rinite alérgica, IIA e SHR ( Baldwin et al 1999 ).
Hipersensibilidade olfativa
A enxaqueca é a única doença associada a um aumento pronunciado da sensibilidade olfatória. Mesmo entre os episódios, os pacientes com enxaqueca mostram maior hipersensibilidade olfativa à vanilina do que os controles ( Snyder & Drummond 1997 ). Eles também exibem padrões de ativação cerebral anormais em resposta à estimulação olfatória ( Demarquay et al 2008 ).
De 807 pessoas com enxaqueca, 41,2% experimentaram osmofobia (uma aversão a cheiros) durante um ataque, em comparação com nenhuma das 198 pessoas com cefaleias tensionais ( Zanchin et al 2007 ). 'Perfume ou odor' foi relatado como um gatilho para enxaqueca em 45,5% de 673 pacientes: 22,7% ocasionalmente, 10,2% freqüentemente e 12,6% muito freqüentemente ( Kelman 2004 ). Em um estudo anterior, 11 de 50 pacientes com enxaqueca (22%) relataram que odores agradáveis ou desagradáveis podem precipitar um ataque ( Blau & Solomon 1985 ). Isso sugere que é necessário muito cuidado no tratamento de quem sofre de enxaqueca com óleos essenciais.
Pode haver um fator hormonal na enxaqueca. Antes da puberdade e após a menopausa, a incidência de enxaqueca é a mesma para ambos os sexos, mas nas mulheres em idade reprodutiva é aproximadamente três vezes maior do que nos homens ( Raña-Martínez 2008 ). Em muitas mulheres, as enxaquecas coincidem com a menstruação ( Crawford et al 2009 ). A relação entre hormônios e olfato, entretanto, é complexa. Em média, as mulheres têm olfato mais aguçado do que os homens, embora a diferença não seja grande. Foram observadas flutuações da acuidade olfatória com o ciclo menstrual, mas os dados são inconsistentes e podem variar entre os odorantes. As correlações entre a acuidade olfativa e a gravidez são igualmente inconclusivas ( Doty & Cameron 2009 ) A associação compartilhada de náuseas e vômitos na enxaqueca e na gravidez pode ser devido a um mecanismo genético / hormonal comum ( Heinrichs 2002 ; Wang et al 2008 ).
Foi demonstrado experimentalmente que aumentos marcantes na acuidade olfativa são possíveis após exposições repetidas a odorantes em pessoas com sensibilidade basal média a esses compostos. Observou-se um aumento médio da sensibilidade de cinco ordens de magnitude, mas apenas em mulheres em idade reprodutiva (não em homens, nem em mulheres mais velhas ou mais jovens). Isso sugere que o processo de indução olfativa pode estar associado a comportamentos reprodutivos femininos, como união de pares e reconhecimento de parentesco ( Dalton et al 2002 ). O mesmo fenômeno foi observado por Diamond et al (2005) , que relataram que o aumento da sensibilidade só ocorria quando as mulheres se concentravam conscientemente no que estavam cheirando e apenas quando os odores eram usados em níveis não mais que perceptíveis. Esta 'atenção focada' é uma reminiscência da correlação entre 'preocupações modernas com a saúde' e MCS observada por Bailer et al (2008) .
Toxicidade pulmonar
O óleo de perila contém cetona de perila e os quimiotipos incomuns podem conter os furanos substituídos relacionados, egomacetona e isoegomacetona. Todos esses são agentes potentes que, quando consumidos, podem causar acúmulo de líquido nos pulmões dos animais. Essa toxicidade específica para o pulmão é a mais preocupante para os fazendeiros cujos bovinos ou ovelhas podem pastar na planta perilla. A toxicidade pulmonar também foi induzida pela perila cetona, tanto em bovinos como em roedores de laboratório, quando administrada por injeção ip ou iv ( Wilson et al 1977 ). Não há relatos de óleo de perila causando quaisquer problemas em humanos, e é amplamente utilizado em aromas de alimentos no Japão ( Wilson 1979 ). No entanto, acreditamos que o óleo de perila deve ser usado com cautela devido ao seu potencial de toxicidade pulmonar.
Há um relato de associação entre a inalação de óleo de niaouli e infecção respiratória aguda (pneumonia lipídica, uma condição potencialmente grave) em um bebê de 4 meses ( Decocq et al 1996 ). Os autores alertam contra a inalação de óleo essencial por bebês, cautela com a qual concordamos.
O sistema respiratório pode ser um canal para a toxicidade que se manifesta em outras partes do corpo. Por exemplo, camundongos machos foram autorizados a respirar constituintes voláteis no ar emitidos por produtos comerciais de colônia e purificadores de ar por até uma hora, uma ou duas vezes por dia durante dois dias. Alguns animais exibiram tremores, estupor, coma, convulsões, espasmos, paralisia dos membros ou dificuldade em respirar. Foi sugerido que este teste pode ter um papel preditivo para sensibilidades comuns a produtos contendo óleos essenciais em humanos ( Anderson & Anderson 1997b ). Esses efeitos principalmente neurotóxicos foram provavelmente induzidos por concentrações aerotransportadas significativas.
Em animais, a inalação crônica de acetato de terpinila causou alterações no SNC, sangue e fígado. A concentração ativa mínima foi de 10 mg / m 3 ou 1,25 ppm ( Rumiantsev et al 1993 ). O Citral não foi fetotóxico em ratos quando administrado a mulheres até 68 ppm como uma mistura de aerossol / vapor por 6 horas por dia durante 10 dias, mas foi materno tóxico neste nível. O NOAEL para toxicidade materna foi de 34 ppm (212 mg / m 3 ) ( Gaworski et al 1992 ).
Bebês e instilação nasal
Estudos demonstraram que os efeitos não convulsivos no SNC são prováveis após a inalação de 1,8-cineol ( Kovar et al 1987 ; Stimpfl et al 1995 ). A instilação, ou introdução de gotas no nariz, pode resultar em consequências graves, pois quantidades significativas podem ser absorvidas por meio de uma combinação de ingestão oral, inalação e absorção local. A instilação nasal de óleo de Olbas (que contém aproximadamente 45% de 1,8-cineol e 20% de mentol) causou dificuldade respiratória grave em um menino de 4 meses de idade, que desmaiou imediatamente, respirou rapidamente, ficou azulado, chiou e tossiu. Ele se recuperou totalmente em uma semana ( Wyllie et al 1994 ). Um caso quase idêntico envolvendo uma criança de 6 meses, que recebeu por engano óleo de Olbas em vez de gotas salinas, foi relatado porCrandon e Thompson (2006) .
Existem outros relatos de toxicidade não fatal, mas grave, em crianças que receberam soluções contendo (-) - mentol (4 casos) ou 1,8-cineol (9 casos) instilado por via nasal ( Melis et al 1989 ). Suas idades variaram de 1 mês a 3 anos e 9 meses. Os efeitos do envenenamento incluíram membranas mucosas irritadas, aumento da frequência cardíaca, respiração difícil, náuseas, vômitos, vertigem, fraqueza muscular, sonolência e coma. Os sintomas mais graves, incluindo coma, foram observados em uma criança de menos de dois meses, que teve 1 mL de uma solução de mentol não especificada instilada em seu nariz. Alguns dos outros não sofreram mais do que irritação da membrana mucosa.
Na maioria dos casos, as gotas foram administradas acidentalmente, em vez de outra preparação mais segura. Não foram fornecidos detalhes sobre as quantidades de (-) - mentol ou 1,8-cineol administradas, por isso é difícil extrapolar para óleos essenciais. Claramente, o óleo de hortelã-pimenta e o óleo de eucalipto estariam implicados, e estes estão entre os óleos comumente usados como descongestionantes. Outros óleos essenciais, administrados dessa forma, podem causar problemas semelhantes e recomendamos que a hortelã-pimenta, a hortelã e qualquer óleo com 40% ou mais de 1,8-cineol não sejam aplicados no rosto de bebês ou crianças, ou inalados de outra forma por eles.
A ação do (-) - mentol e 1,8-cineol nas vias aéreas de crianças pequenas pode ser parcialmente explicada pelo fato de ambas as substâncias serem agonistas do TRPM8 ( Tabela 6.3 ), produzindo uma sensação de frio, embora (-) - mentol é mais potente ( Masamoto et al 2009 ). Tanto o ar frio quanto o (-) - mentol retardaram a respiração em cobaias, devido à estimulação dos receptores de frio ( Orani et al 1991 ). (-) - A inalação de mentol retarda a respiração em cães recém-nascidos pela mesma razão ( Sant'Ambrogio et al 1992 ), e em bebês prematuros a respiração é retardada ou cessa temporariamente ( Javorka et al 1980 ).
Resumo
Notas
Referências
Abanses, JC, Arima, S., Rubin, BK Vicks VapoRub induz a secreção de mucina, diminui a frequência do batimento ciliar e aumenta o transporte de muco traqueal na traqueia do furão. Peito . 2009; 135: 143–148.
Abraham, MH, Andonian-Haftvan, J., Cometto-Muñiz, JE, et al. Uma análise dos limiares de irritação nasal usando uma nova equação de solvatação. Fundam. Appl. Toxicol. 1996; 31: 71–76.
Abraham, MH, Kumarsingh, R., Cometto-Muñiz, JE, et al. Um algoritmo para limiares de pungência nasal no homem. Arco. Toxicol. 1998; 72: 227–232.
Abraham, MH, Gola, JM, Cometto-Muñiz, JE, et al. A correlação e previsão de limiares de VOC para pungência nasal, irritação ocular e odor em humanos. Ambiente interno e interno . 2001; 10: 252–257.
Adcock, receptores JJ TRPV1 na sensibilização dos reflexos de tosse e dor. Pulm. Pharmacol. Ther. 2009; 22: 65–70.
Alberts, WM, Do Pico, GA síndrome de disfunção das vias aéreas reativas. Peito . 1996; 109: 1618–1626.
Alenmyr, L., Högestätt, ED, Zygmunt, PM, et al. Coceira mediada por TRPV1 na rinite alérgica sazonal. Alergia . 2009; 64: 807–810.
Anderson, RC, Anderson, JH Efeitos tóxicos das emissões de ambientador. Arco. Environ. Saúde . 1997; 52: 433–441.
Anderson, RC, Anderson, JH Neurotoxic effects of fragrance products. Avanços em Medicina Ocupacional e Reabilitação . 1997; 3: 165–172.
Andersson, L., Johansson, A., Millqvist, E., et al. Prevalência e fatores de risco para sensibilidade química e hiper-reatividade sensorial em adolescentes. Int. J. Hyg. Environ. Saúde . 2008; 211: 690–697.
Andrè, E., Campi, B., Materazzi, S., et al. A inflamação neurogênica induzida pela fumaça do cigarro é mediada por aldeídos α, β-insaturados e pelo receptor TRPA1 em roedores. J. Clin. Investir. 2008; 118: 2574–2582.
Bailer, J., Witthöft, M., Rist, F. Modern saúde preocupa e intolerância ambiental idiopática. J. Psychosom. Res. 2008; 65: 425–433.
Baldwin, CM, Bell, IR, O'Rourke, MK, Lebowitz, MD A associação de problemas respiratórios em uma amostra da comunidade com intolerância química autorreferida. EUR. J. Epidemiol. 1997; 13: 547–552.
Baldwin, CM, Bell, IR, O'Rourke, MK Sensibilidade a odores e perfis de compressão respiratória em uma amostra baseada na comunidade com asma, febre do feno e intolerância a odores químicos. Toxicol. Ind. Health . 1999; 15: 403–409.
Barnes, PJ Neurogenic inflamation and asma. J. Asthma . 1992; 29: 165-180.
Bassoli, A., Borgonovo, G., Caimi, S., et al. Identificação guiada pelo sabor de aginistas de TRPA1 de alta potência de Perilla frutescens . Bioorg. Med. Chem. 2009; 17: 1636–1639.
Baur, X., Schneider, EM, Wieners, D., et al. Asma ocupacional para perfumar. Alergia . 1999; 54: 1334–1335.
Bell, IR, Schwartz, GE, Peterson, JM, Amend, D. Doença auto-relatada de odores químicos em adultos jovens sem síndromes clínicas ou exposições ocupacionais. Arco. Environ. Saúde . 1993; 48: 6–13.
Bell, IR, Schwartz, GE, Baldwin, CM, et al. Diferenças individuais na sensibilização neural e o papel do contexto na doença de exposições químicas ambientais de baixo nível. Environ. Perspectiva de saúde. 1997; 105 (Suplemento 2): 457–466.
Bener, A., Abdulrazzaq, YM, Al-Mutawwa, J., et al. Fatores genéticos e ambientais associados à asma. Zumbir. Biol. 1996; 68: 405–414.
Bessac, BF, Jordt, SE Canais de TRP de tirar o fôlego: TRPA1 e TRPV1 em chemosensation e controle de reflexo das vias aéreas. Fisiologia . 2008; 23: 360–370.
Blau, JN, Solomon, F. Smell e outros distúrbios sensoriais na enxaqueca. J. Neurol. 1985; 232: 275–276.
Boskabady, MH, Jandaghi, P. efeitos relaxantes do carvacrol nas cadeias traqueais da cobaia e seus possíveis mecanismos. Pharmazie . 2003; 58: 661–663.
Boskabady, MH, Ramazani-Assari, M. Efeito relaxante de Pimpinella anisum em cadeias traqueais isoladas de cobaias e seu (s) possível (s) mecanismo (s). J. Ethnopharmacol. 2001; 74: 83–88.
Boskabady, MH, Shaikhi, J. Inhibitory effect of Carum copticum on histamine (H1) receptors of isolated cobaia-pig tracheal chains. J. Ethnopharmacol. 2000; 69: 217–227.
Boskabady, MH, Khatami, A., Nazari, A. Possíveis mecanismo (s) para efeitos relaxantes de Foeniculum vulgare em cadeias traqueais de porquinhos da índia. Pharmazie . 2004; 59: 561–564.
Boskabady, MH, Kiani, S., Rakhshandah, H. Efeitos relaxantes de Rosa damascena nas cadeias traqueais de porquinhos da índia e seu (s) possível (s) mecanismo (s). J. Ethnopharmacol. 2006; 106: 377–382.
Caceres, AI, Brackmann, M., Elia, MD, et al. Um canal iônico neuronal sensorial essencial para a inflamação das vias aéreas e hiper-reatividade na asma. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2009; 106: 9099–9104.
Calogirou, A., Larsen, BR, Kotzias, D. Produtos de oxidação de terpeno em fase gasosa: uma revisão. Atmos. Environ. 1999; 33: 1423–1439.
Canning, BJ, Farmer, DG, Mori, N. estudos mecanísticos de tosse evocada por ácido em porquinhos-da-índia anestesiados. Sou. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 2006; 291: R454 – R463.
Caress, SM, Steinemann, AC, Waddick, C. Sintomatologia e etiologia de sensibilidades químicas múltiplas no sudeste dos Estados Unidos. Arco. Environ. Saúde . 2002; 57: 429–436.
Caress, SM, Steinemann, AC Um estudo populacional nacional da prevalência de sensibilidade química múltipla. Arco. Environ. Saúde . 2004; 59: 300–305.
Clausen, PA, Wilkins, CK, Wolkoff, P., et al. Avaliação química e biológica de uma mistura de reação de R - (+) - limoneno / ozônio: formação de fortes irritantes das vias aéreas. Environ. Int. 2001; 26: 511–522.
Coelho-de-Souza, LN, Leal-Cardoso, JH, De Abreu Matos, FJ, et al. Efeito relaxante do óleo essencial de Eucalyptus tereticornis e seu principal constituinte 1,8-cineol na musculatura lisa da traquéia de cobaias. Planta Med. 2005; 71: 1173–1175.
Cohen, BM, Dressler, WE A inalação aguda de aromáticos modifica as vias aéreas. Efeitos do resfriado comum. Respiração . 1982; 43: 285–293.
Cometto-Muñiz, JE, Cain, WS Limiares de pungência nasal, odor e irritação ocular para acetatos homólogos. Pharmacol. Biochem. Behav. 1991; 39: 983–989.
Cometto-Muñiz, JE, Cain, WS, Abraham, MH, et al. Impacto quimiossensorial do trigêmeo e olfatório de terpenos selecionados. Pharmacol. Biochem. Behav. 1998; 60: 765–770.
Cometto-Muñiz, JE, Cain, WS, Abraham, MH, et al. Propriedades sensoriais de terpenos selecionados. Limiares para odor, pungência nasal, localização nasal e irritação ocular. Ann. NY Acad. Sci. 1998; 855: 648–651.
Cometto-Muñiz, JE, Cain, WS, Abraham, MH Determinantes para a detecção trigeminal nasal de compostos orgânicos voláteis. Chem. Sentidos . 2005; 30: 627–642.
Cometto-Muñiz, JE, Cain, WS, Abraham, MH Restrições moleculares para irritação do olho humano por vapores químicos. Toxicol. Appl. Pharmacol. 2005; 207: 232–243.
Cometto-Muñiz, JE, Cain, WS, Abraham, MH, et al. Corte na detecção de irritação ocular por vapores de ácidos carboxílicos homólogos e aldeídos alifáticos. Neurociências . 2007; 145: 1130–1137.
Cone, JE, Shusterman, D. Health effects of indoor odorants. Environ. Perspectiva de saúde. 1991; 95: 53–59.
Óleo Crandon, KL, Thompson, JP. Óleo de Olbas e parada respiratória em criança. Clin. Toxicol. 2006; 44: 568.
Crawford, MJ, Lehman, L., Slater, S., et al. Enxaqueca menstrual em adolescentes. Dor de cabeça . 2009; 49: 341–347.
Currie, GP, Ayres, JG Avaliação da capacidade de resposta brônquica após exposição a agentes ocupacionais e ambientais inalados. Toxicol. Rev. 2004; 23: 75–81.
Dalton, P. influências cognitivas nos sintomas de saúde da exposição química aguda. Health Psychol. 1999; 18: 579–590.
Dalton, P. irritação das vias aéreas superiores, percepção de odor e risco à saúde devido a produtos químicos transportados pelo ar. Toxicol. Lett. 2003; 140–141: 239–248.
Dalton, P., Doolittle, N., Breslin, PA Gender-specific induction of aumentada sensibilidade a odores. Nat. Neurosci. 2002; 5: 199–200.
Decocq, G., Dol, L., Leroy, D., et al. Pneumonia lipídica após aerossol com gomenol em uma criança de 4 meses. Presse Méd. 1996; 25: 994–995.
Demarquay, G., Royet, JP, Mick, G., et al. Hipersensibilidade olfatória em pacientes com enxaqueca: um estudo H (2) (15) O-PET. Cefaléia . 2008; 28: 1069–1080.
Demeter, SL, Cordasco, EM, Guidotti, TL Comprometimento respiratório permanente e sintomas das vias aéreas superiores, apesar da melhora clínica em pacientes com síndrome de disfunção reativa das vias aéreas. Sci. Total Environ. 2001; 270: 49–55.
Diamond, J., Dalton, P., Doolittle, N., et al. Sensibilização olfativa específica de gênero: influências hormonais e cognitivas. Chem. Sentidos . 2005; 30: i224 – i225.
Dorsch, W., Adam, O., Weber, J., et al. Efeitos antiasmáticos dos extratos de cebola - detecção de benzil- e outros isotiocianatos (óleos de mostarda) como compostos antiasmáticos de origem vegetal. EUR. J. Pharmacol. 1984; 107: 17–24.
Dorsch, W., Ettl, M., Hein, G., et al. Efeitos antiasmáticos das cebolas. Inibição da obstrução brônquica induzida pelo fator ativador de plaquetas por óleos de cebola. Int. Arco. Allergy Appl. Immunol. 1987; 82: 535–536.
Dorsch, W., Wagner, H., Bayer, T., et al. Efeitos anti-asmáticos de cebolas. Os alc (en) il-ésteres do ácido alc (en) ilsulfinotioico inibem a liberação de histamina, a biossíntese de leucotrieno e tromboxano in vitro e neutralizam o PAF e a obstrução brônquica induzida por alérgeno in vivo. Biochem. Pharmacol. 1988; 37: 4479–4486.
Dos Santos, MA, Santos Galvão, CE, Morato Castro, F. Asma induzida por mentol: relato de caso. J. Investig. Allergol. Clin. Immunol. 2001; 11: 56–58.
Doty, RL, Cameron, EL Diferenças sexuais e influências do hormônio reprodutivo na percepção do odor humano. Physiol. Behav. 2009; 97: 213–228.
Dudek, W., Wittczak, T., Swierczynska-Machura, D. Asma ocupacional devido à terebintina em pintor de arte - relato de caso. Int. J. Occup. Med. Environ. Saúde . 2009; 22: 293–295.
Elberling, J., Linneberg, A., Dirksen, A., et al. Sintomas da mucosa provocados por produtos de fragrância em uma amostra de base populacional em relação à atopia e hiper-reatividade brônquica. Clin. Exp. Alergia . 2005; 35: 75–81.
Elberling, J., Duus Johansen, J., Dirksen, A., et al. Exposição dos olhos ao perfume: um experimento duplo-cego controlado por placebo. Ar Interior . 2006; 16: 276–281.
Elliott, L., Longnecker, MP, Kissling, GE, et al. Compostos orgânicos voláteis e função pulmonar no Terceiro National Health and Nutrition Examination Survey, 1988–1994. Environ. Perspectiva de saúde. 2006; 114: 1210–1214.
Eremenko, AE, Nikolaevskii, VV, Kostin, NF, et al. Frações voláteis de fitoncidas à base de óleo essencial como componente de complexos terapêutico-reabilitativos na bronquite crônica (artigo em russo). Ter. Arkh. 1987; 59: 126-130.
Eriksson, KA, Levin, JO, Sandstrom, T., et al. Exposição ao terpeno e efeitos respiratórios entre trabalhadores em marcenarias suecas. Scand. J. Work Environ. Saúde . 1997; 23: 114-120.
Eriksson, NE, Löwhagen, O., Nilsson, JE, et al. Flores e outros fatores desencadeantes na asma e rinite - um estudo investigativo. Alergia . 1987; 42: 374–381.
Falk, A., Löf, A., Hagberg, M., et al. Exposição humana ao 3-careno por inalação: toxicocinética, efeitos na função pulmonar e ocorrência de sintomas irritativos e do SNC. Toxicol. Appl. Pharmacol. 1991; 110: 198–205.
Farrow, A., Taylor, H., Northstone, K., et al. Sintomas de mães e bebês relacionados a compostos orgânicos voláteis totais em produtos domésticos. Arco. Environ. Saúde . 2003; 58: 633–641.
Fukayama, MY, Easterday, OD, Serafino, PA, et al. Estudos de inalação subcrônica de misturas de fragrâncias complexas em ratos e hamsters. Toxicol. Lett. 1999; 111: 175–187.
Gaworski, CL, Vollmuth, TA, York, RG, et al. Avaliação da toxicidade do desenvolvimento do citral inalado em ratos Sprague-Dawley. Food Chem. Toxicol. 1992; 30: 269–277.
Gibson, PR, Vogel, VM Disfunção relacionada à doença em pessoas com sensibilidade química múltipla auto-relatada em quatro níveis de gravidade. J. Clin. Nurs. 2009; 18: 72–81.
Gielen, MH, Van der Zee, SC, Van Wijnen, JH, et al. Efeitos agudos da poluição do ar no verão na saúde respiratória de crianças asmáticas. Sou. J. Respir. Crit. Care Med. 1997; 155: 2105–2108.
Grootendorst, DC, Rabe, KF Mecanismos de hiper-reatividade brônquica na asma e doença pulmonar obstrutiva crônica. Proc. Sou. Thorac. Soc. 2004; 1: 77–87.
Hasani, A., Pavia, D., Toms, N., et al. Efeito dos aromáticos na depuração mucociliar pulmonar em pacientes com obstrução crônica das vias aéreas. J. Altern. Complemento. Med. 2003; 9: 243–249.
Hau, KM, Connell, DW, Richardson, BJ Relações quantitativas da estrutura-atividade para limiares de pungência nasal de compostos orgânicos voláteis. Toxicol. Sci. 1999; 47: 93–98.
Hedenstierna, G., Alxandersson, R., Wimander, K., et al. Exposição a terpenos: efeitos na função pulmonar. Int. Arco. Occup. Environ. Saúde . 1983; 51: 191–198.
Heinrichs, L. Linking olfaction with náuseas e vômitos da gravidez, aborto recorrente, hiperêmese gravídica e enxaqueca. Sou. J. Obstet. Gynecol. 2002; 186: S215 – S219.
Hendy, MS, Beattie, BE, Burge, PS Br. J. Ind. Med. 1985; 42: 51–54.
Hilton, I., Dearman, RJ, Fielding, I., et al. Avaliação do potencial de sensibilização do eugenol e isoeugenol em camundongos e cobaias. J. Appl. Toxicol. 1996; 16: 459–464.
Hosoi, J., Tanida, M., Tsuchiya, T. Regulação da substância P do plasma e mastócitos da pele por odorantes. J. Cutan. Med. Surg. 2003; 7: 287–291.
Iwasaki, Y., Tanabe, M., Kobata, K., et al. Os agonistas do TRPA1 - isotiocianato de alila e cinamaldeído - induzem a secreção de adrenalina. Biosci. Biotechnol. Biochem. 2008; 72: 2608–2614.
Jarvis, J., Seed, MJ, Elton, RA, et al. Relação entre a estrutura química e o risco de asma ocupacional de compostos orgânicos de baixo peso molecular. Occup. Environ. Med. 2005; 62: 243–250.
Javorka, K., Tomori, Z., Zavarska, L. Reflexos de proteção e defesa das vias aéreas em bebês prematuros. Physiol. Bohemoslov. 1980; 29: 29–35.
Johansson, A., Brämerson, A., Millqvist, E. Prevalência e fatores de risco para intolerância ao odor autorreferida: o estudo Skövde de base populacional. Int. Arco. Occup. Environ. Saúde . 2005; 78: 559–564.
Johansson, A., Millqvist, E., Nordin, S., et al. Relação entre intolerância ao odor autorreferida e sensibilidade à capsaicina inalada: proposta de definição de hiper-reatividade sensorial das vias aéreas e estimativa de sua prevalência. Peito . 2006; 129: 1623–1628.
Juergens, UR, Stober, M., Schmidt-Schilling, L., et al. Efeitos antiinflamatórios do eucaliptol (1,8-cineol) na asma brônquica: inibição do metabolismo do ácido araquidônico em monócitos do sangue humano ex vivo . EUR. J. Med. Res. 1998; 173: 407–412.
Juergens, UR, Stober, M., Vetter, H. Inibição da produção de citocinas e metabolismo do ácido araquidônico por eucaliptol (1,8-cineol) em monócitos de sangue humano in vitro . EUR. J. Med. Res. 1998; 173: 508–510.
Juergens, UR, Stober, M., Vetter, H. A atividade antiinflamatória do L-mentol comparado ao óleo de menta em monócitos humanos in vitro : uma nova perspectiva para seu uso terapêutico em doenças inflamatórias. EUR. J. Med. Res. 1998; 3: 539–545.
Juergens, UR, Dethlefsen, U., Steinkamp, G., et al. Atividade antiinflamatória de 1,8-cineol (eucaliptol) na asma brônquica: um estudo duplo-cego controlado por placebo. Respir. Med. 2003; 97: 250–256.
Kamin, W., Kieser, M. Pinimenthol pomada em pacientes que sofrem de infecções do trato respiratório superior - um estudo observacional pós-comercialização. Fitomedicina . 2007; 14: 787–791.
Kasanen, JP, Pasanen, AL, Pasanen, P., et al. Avaliação da irritação sensorial de Δ3-careno e terebintina, e níveis aceitáveis de monoterpenos em ambiente ocupacional e interno. J. Toxicol. Environ. Saúde . 1999; 57: 89–114.
Keinan, E., Alt, A., Amir, G., et al. O eliminador de ozônio natural previne a asma em ratos sensibilizados. Bioorg. Med. Chem. 2005; 13: 557–562.
Kelman, L. Osmophobia and paladar anormalidade em enxaqueca: a terciary care study. Dor de cabeça . 2004; 44: 1019–1023.
Kim, HM, Cho, SH O óleo de lavanda inibe a reação alérgica do tipo imediato em camundongos e ratos. J. Pharm. Pharmacol. 1999; 51: 221–226.
Kim, HM, Lee, EH, Kim, CY, et al. Propriedades antianafiláticas do eugenol. Pharmacol. Res. 1997; 36: 475–480.
Kimata, H. Efeito da exposição a compostos orgânicos voláteis nos níveis plasmáticos de neuropeptídeos, fator de crescimento do nervo e histamina em pacientes com sensibilidade múltipla auto-relatada. Int. J. Hyg. Environ. Saúde . 2004; 207: 159–163.
Kimura, Y., Okuda, H. Histamine-release effectors from Angelica dahurica var. raiz dahurica . J. Nat. Prod. 1997; 60: 249–251.
Koizumi, K., Iwasaki, Y., Narukawa, M., et al. Sulfetos de dialila no alho ativam TRPA1 e TRPV1. Biochem. Biophys. Res. Comum. 2009; 382: 545–548.
Koren, HS, Graham, DE, Devlin, RB Exposição de humanos a uma mistura orgânica volátil. III. Resposta à inflamação. Arco. Environ. Saúde . 1992; 47: 39–44.
Kovar, KA, Gropper, B., Friess, D., et al. Níveis sanguíneos de 1,8-cineol e atividade locomotora de camundongos após inalação e administração oral de óleo de alecrim. Planta Med. 1987; 53: 315–318.
Kreutzer, R., Neutra, RR, Lashuay, N. Prevalência de pessoas relatando sensibilidades a produtos químicos em uma pesquisa de base populacional. Sou. J. Epidemiol. 1999; 150: 1–12.
Kumar, P., Caradonna-Graham, VM, Gupta, S., et al. Os efeitos do desafio da inalação das tiras de perfume em pacientes com asma. Ann. Allergy Asthma Immunol. 1995; 75: 429–433.
Kuwabara, Y., Alexeeff, GV, Broadwin, R., et al. Avaliação e aplicação do RD50 para determinar os níveis aceitáveis de exposição de irritantes sensoriais transportados pelo ar para o público em geral. Environ. Perspectiva de saúde. 2007; 115: 1609–1616.
Lacour, M., Zunder, T., Schmidtke, K., et al. Síndrome de sensibilidade química múltipla (MCS) - sugestões para uma extensão da definição de caso MCS dos EUA. Int. J. Hyg. Environ. Saúde . 2005; 208: 141–151.
Lamorena, RB, Jung, SG, Bae, GN, et al. Formação de partículas ultrafinas durante oxidações iniciadas por ozônio com terpenos emitidos de tinta natural. J. Hazard. Mater. 2007; 141: 245–251.
Larsen, ST, Hougaard, KS, Hammer, M., et al. Efeitos de R - (+) - e S - (-) - limoneno no trato respiratório em camundongos. Zumbir. Exp. Toxicol. 2000; 19: 457–466.
Låstbom, L., Boman, A., Camner, P., et al. A responsividade das vias aéreas aumenta após a sensibilização da pele ao 3-careno: um estudo em pulmões isolados de cobaias. Toxicologia . 1998; 125: 59–66.
Låstbom, L., Boman, A., Camner, P., et al. Aumento da responsividade das vias aéreas após a sensibilização da pele ao 3-careno, estudada em pulmões isolados de cobaias. Toxicologia . 2000; 147: 209–214.
Låstbom, L., Boman, A., Johnsson, S., et al. Aumento da capacidade de resposta das vias aéreas de um componente de fragrância comum, 3-careno, após a sensibilização da pele - um estudo em pulmões isolados de porquinhos-da-índia. Toxicol. Lett. 2003; 145: 189–196.
Laude, EA, Morice, AH, Grattan, TJ Os efeitos antitússicos do mentol, cânfora e cineol em cobaias conscientes. Pulm. Pharmacol. 1994; 7: 179–184.
Lee, SP, Buber, MT, Yang, Q., et al. O timol e alquilfenóis relacionados ativam o canal hTRPA1. Br. J. Pharmacol. 2008; 153: 1739–1749.
Lessenger, JE Reação anafilática aguda ocupacional à agressão por spray de perfume no rosto. Geléia. Board Fam. Prato. 2001; 14: 137-140.
López, P., Sánchez, C., Batlle, R., Nerín, C. Atividades de fase de vapor de óleos essenciais de canela, tomilho e orégano e constituintes-chave contra microrganismos de origem alimentar. J. Agric. Food Chem. 2007; 55: 4348–4356.
Luan, F., Ma, W., Zhang, X., et al. Modelos quantitativos de relação estrutura-atividade para predição de irritantes sensoriais (logRD50) de produtos químicos orgânicos voláteis. Chemosphere . 2006; 63: 1142–1153.
Mandadi, S., Nakanishi, ST, Takashima, Y., et al. As redes locomotoras são alvos de modulação pelos canais do potencial receptor transiente sensorial vaniloide 1 e da melastatina 8 do potencial receptor transiente. Neurociências . 2009; 162: 1377–1397.
Masamoto, Y., Kawabata, F., Fushiki, T. A administração intragástrica de agonistas TRPV1, TRPV3, TRPM8 e TRPA1 modula a termorregulação autonômica de diferentes maneiras em camundongos. Biosci. Biotechnol. Biochem. 2009; 73: 1021–1027.
Materazzi, S., Nassini, R., Gatti, R., et al. Sensores de tosse. II. Receptores de membrana de potencial receptor transitório em sensores de tosse. Handb. Exp. Pharma . 2009; 187: 49–61.
Meggs, WJ Inflamação neurogênica e sensibilidade a produtos químicos ambientais. Environ. Perspectiva de saúde. 1993; 101: 234–238.
Melis, K., Bochner, A., Janssens, G. Accidental nasal eucalyptol and menthol instillation. EUR. J. Pediatr. 1989; 148: 786–788.
Miller, CS Sensibilidade química: sintoma, síndrome ou mecanismo de doença? Toxicologia . 1996; 111: 69–86.
Millqvist, E. A provocação de tosse com capsaicina é uma forma objetiva de testar a hiper-reatividade sensorial em pacientes com sintomas semelhantes aos da asma. Alergia . 2000; 55: 546–550.
Millqvist, E. Rinite como parte da hiper-reatividade sensorial caracterizada pelo aumento da sensibilidade à tosse à capsaicina. In: Baraniuk JN, Shusterman DJ, eds. Rinite não alérgica: alergia clínica e imunologia . Nova York: Infroma Healthcare USA, 2006.
Millqvist, E., Löwhagen, O. Desafios controlados por Placebo com perfume em pacientes com sintomas semelhantes aos da asma. Alergia . 1996; 51: 434–439.
Millqvist, E., Bende, M., Löwhagen, O. Hiperreatividade sensorial - um possível mecanismo subjacente à tosse e sintomas semelhantes aos da asma. Alergia . 1998; 53: 1208–1212.
Millqvist, E., Bengtsson, U., Lowhagen, O. Provocações com perfume nos olhos induzem sintomas nas vias aéreas em pacientes com hiper-reatividade sensorial. Alergia . 1999; 54: 495–499.
Millqvist, E., Ternesten-Hasséus, E., Ståhl, A., et al. Alterações nos níveis de fator de crescimento do nervo nas secreções nasais após inalação de capsaicina em pacientes com sintomas nas vias aéreas devido a odores e produtos químicos. Environ. Perspectiva de saúde. 2005; 113: 849–852.
Molhave, L., Kjaergaard, SK, Hempel-Jorgensen, A., et al. A irritação ocular e as potências de odor de quatro terpenos, que são os principais constituintes das emissões de VOCs das madeiras macias nórdicas. Ar Interior . 2000; 10: 315–318.
Morice, AH, Marshall, AE, Higgins, KS Efeito do mentol inalado na tosse induzida pelo ácido cítrico em indivíduos normais. Tórax . 1994; 49: 1024–1026.
Nakano, Y. Efeito da exposição tópica crônica a produtos químicos nocivos de baixa dosagem e estresse na sensibilidade da pele em camundongos. J. Occup. Saúde . 2007; 49: 431–442.
Nielsen, GD, Hougaard, KS, Larsen, ST Efeitos agudos das vias aéreas do formaldeído e do ozônio em camundongos BALB / c. Zumbir. Exp. Toxicol. 1999; 18: 400–409.
Nielsen, GD, Larsen, ST, Hougaard, KS, et al. Mecanismos dos efeitos de inalação agudos de (+) e (-) - alfa-pineno em camundongos BALB / c. Basic Clin. Pharmacol. Toxicol. 2005; 96: 420–428.
Nielsen, GD, Wolkoff, P., Alarie, Y. Irritação sensorial: abordagens de avaliação de risco. Regul. Toxicol. Pharmacol. 2007; 48: 6–18.
Nielsen, GD, Larsen, ST, Olsen, O., et al. Os produtos químicos internos promovem o desenvolvimento de alergia das vias aéreas? Ar Interior . 2007; 17: 236–255.
Nøjgaard, JK, Christensen, KB, Wolkoff, P. O efeito na frequência de piscar dos olhos humanos da exposição a produtos de oxidação de limoneno e metacroleína. Toxicol. Lett. 2005; 156: 241–251.
Norbäck, D., Bjornsson, E., Janson, C., et al. Sintomas asmáticos e compostos orgânicos voláteis, formaldeído e dióxido de carbono em residências. Occup. Environ. Med. 1995; 52: 388–395.
Ohta, T., Imagawa, T., Ito, S. Novel agonistic action of mostard oil on recombinant and endógeno transiente receptor potencial V1 (pTRPV1) canais. Biochem. Pharmacol. 2007; 73: 1646–1656.
Ojima, M., Tonori, H., Sato, T., et al. Percepção de odores em pacientes com sensibilidade química múltipla. Tohoku J. Exp. Med. 2002; 198: 163–173.
Opiekun, RE, Smeets, M., Sulewski, M., et al. Avaliação da irritação ocular e nasal em asmáticos resultante da exposição a fragrâncias. Clin. Exp. Alergia . 2003; 33: 1256–1265.
Orani, GP, Anderson, JW, Sant'Ambrogio, G., et al. O resfriamento das vias aéreas superiores e o l-mentol reduzem a ventilação na cobaia. J. Appl. Physiol. 1991; 70: 2080–2086.
Otto, D., Molhave, L., Rose, G., et al. Efeitos neurocomportamentais e irritantes sensoriais da exposição controlada a uma mistura complexa de compostos orgânicos voláteis. Neurotoxicol. Teratol. 1990; 12: 649–652.
Passos, GF, Fernandes, ES, Da Cunha, FM, et al. Propriedades antiinflamatórias e antialérgicas do óleo essencial e compostos ativos de Cordia verbenacea . J. Ethnopharmacol. 2006; 110: 323–333.
Raña-Martínez, N. Migraines in women. Rev. Neurol. 2008; 46: 373–378.
Remberg, P., Björk, L., Hedner, T., et al. Características, perfil de efeito clínico e tolerabilidade de uma preparação nasal de Artemisia abrotanum L. para rinite alérgica. Fitomedicina . 2004; 11: 36–42.
Reznik, M., Sharif, I., Ozuah, PO esfregando pomadas e morbidez de asma em adolescentes. J. Altern. Complemento. Med. 2004; 10: 1097–1099.
Reiter, M., Brandt, W. Relaxant effects on tracheal and ileal smooth muscle of the guinea pig. Arzneimittelforschung . 1985; 35 (1A): 408–414.
Rohr, AC, Wilkins, CK, Clausen, PA, et al. Efeitos nas vias aéreas superiores e pulmonares dos produtos de oxidação de (+) - alfa-pineno, d- limoneno e isopreno em camundongos BALB / c. Inhal. Toxicol. 2002; 14: 663–684.
Ross, PM, Whysner, J., Covello, VT, et al. Olfato e sintomas na síndrome das sensibilidades químicas múltiplas. Ant. Med. 1999; 28: 467–480.
Rumchev, KB, Spickett, JT, Bulsara, MK, et al. A exposição doméstica ao formaldeído aumenta significativamente o risco de asma em crianças pequenas. EUR. Respir. J. 2002; 20: 403–408.
Rumchev, KB, Spickett, JT, Bulsara, MK, et al. Associação de exposição doméstica a compostos orgânicos voláteis com asma em crianças pequenas. Tórax . 2004; 59: 746–751.
Rumiantsev, GI, Novikov, SM, Melnikova, NN, et al. Estudo experimental da toxicidade do acetato de terpinila e seus padrões de higiene no ar no local de trabalho. Gig. Sanit. 1993; 10: 27-30.
Safayhi, H., Sabieraj, J., Sailer, ER, et al. Chamazuleno: um inibidor do tipo antioxidante da formação do leucotrieno B4. Planta Med. 1994; 60: 410–413.
Saint-Mezard, P., Krasteva, M., Chavagnac, C., et al. As fases aferentes e eferentes da dermatite alérgica de contato (DAC) podem ser induzidas após um único contato da pele com os haptenos: evidências usando um modelo de camundongo da DAC primária. J. Invest. Dermatol. 2003; 120: 641–647.
Saint-Mezard, P., Chavagnac, C., Bosset, S., et al. O estresse psicológico exerce um efeito adjuvante nas funções das células dendríticas da pele in vivo. J. Immun. 2003; 171: 4073–4080.
Sant'Ambrogio, FB, Anderson, JW, Sant'Ambrogio, G. Mentol nas vias aéreas superiores deprime a ventilação em cães recém-nascidos. Respir. Physiol. 1992; 89: 299–307.
Schäfer, D., Schäfer, W. Estudos farmacológicos com uma pomada contendo mentol, canfeno e óleos essenciais para efeitos broncolíticos e secretolíticos. Arzneimittelforschung . 1981; 31: 82–86.
Schaper, M. Desenvolvimento de um banco de dados para irritantes sensoriais e seu uso no estabelecimento de exposição ocupacional. Sou. Ind. Hyg. Assoc. J. 1993; 54: 488–544.
Schnuch, A., Oppel, E., Oppel, T., et al. Inalação experimental de alérgenos de fragrâncias em indivíduos predispostos: efeitos na pele e nas vias respiratórias. Br. J. Dermatol. 2011; 162: 598–606.
Shim, C., Williams, MH Effect of odors in asma. Sou. J. Med. 1986; 80: 18–22.
Shinde, UA, Kulkarni, KR, Phadke, AS, et al. Estabilização de mastócitos e atividade inibitória da lipoxigenase de Cedrus deodara (Roxb.) Loud. óleo de madeira. Indian J. Exp. Biol . 1999; 37: 258–261.
Shusterman, D., Murphy, MA Hiperreactividade nasal na rinite alérgica e não alérgica: um fator de risco potencial para doenças não específicas relacionadas a edifícios. Ar Interior . 2007; 17: 328–333.
Shusterman, D., Murphy, MA, Blames, J. Differences in nasal irritant sensibilidade por idade, sexo e status de rinite alérgica. Int. Arco. Occup. Environ. Saúde . 2003; 76: 577–583.
Skovbjerg, S., Johansen, JD, Rasmussen, A., et al. Experiências de médicos de clínica geral com a prestação de cuidados de saúde a pacientes com sensibilidade múltipla a produtos químicos autorrelatados. Scand. J. Prim. Cuidados de saúde . 2009; 18: 1–5.
Snyder, RD, Drummond, PD Olfaction in enxaqueca. Cefaléia . 1997; 17: 729–732.
Staudenmayer, H. Intolerâncias ambientais idiopáticas (IEI): mito e realidade. Toxicol. Lett. 2001; 120: 333–342.
Staudenmayer, H., Selner, JC, Buhr, MP Desafios de câmara de provocação duplo-cego em 20 pacientes apresentando "sensibilidade química múltipla". Regul. Toxicol. Pharmacol. 1993; 18: 44–53.
Steinemann, AC Produtos de consumo perfumados e ingredientes não divulgados. Revisão da Avaliação de Impacto Ambiental . 2009; 29: 32–38.
Steinhagen, WH, Barrow, CS Estudo da estrutura-atividade da irritação sensorial de aldeídos inalados em camundongos B6C3F1 e Swiss-Webster. Toxicol. Appl. Pharmacol. 1984; 72: 495–503.
Stimpfl, T., Nasel, B., Nasel, C., et al. Concentração de 1,8-cineol no sangue humano durante a inalação prolongada. Chem. Sentidos . 1995; 20: 349–350.
Stotz, SC, Vriens, J., Martyn, D., et al. Sensor de citral por canais de potenciais receptores TRANSientes em neurônios ganglionares da raiz dorsal. PLoS ONE . 2008; 3 (5): e2082.
Sunil, VR, Laumbach, RJ, Patel, KJ, et al. Efeitos pulmonares dos produtos da reação do limoneno ao ozônio inalados em ratos idosos. Toxicol. Appl. Pharmacol. 2007; 222: 211–220.
Takemura, M., Quarcoo, D., Niimi, A., et al. O TRPV1 é um alvo útil em doenças respiratórias? Pulm. Pharmacol. Ther. 2008; 21: 833–839.
Tamaoki, J., Chiyotani, A., Sakai, H., et al. Efeito do vapor de mentol na hiperresponsividade das vias aéreas em pacientes com asma leve. Respir. Med. 1995; 89: 503–504.
Tamas, G., Weschler, CJ, Toftum, J., et al. Influência das reações de ozônio-limoneno na percepção da qualidade do ar. Ar Interior . 2006; 16: 168–178.
Ternesten-Hasséus, E., Johansson, K., Löwhagen, O., et al. O método de inalação determina o resultado da inalação de capsaicina em pacientes com tosse crônica devido à hiper-reatividade sensorial. Pulm. Pharmacol. Ther. 2006; 19: 172–178.
Ternesten-Hasséus, E., Löwhagen, O., Millqvist, E. Qualidade de vida e sensibilidade à capsaicina em pacientes com sintomas das vias aéreas induzidos por produtos químicos e aromas: um estudo longitudinal. Environ. Perspectiva de saúde. 2007; 115: 425–429.
Vennekens, R., Owsianik, G., Nilius, B. Vanilloid transient receptor receptor catiônico canais: uma visão geral. Curr. Pharm. Des. 2008; 14: 18–31.
Von Skramlik, EV Über die Giftigkeit und Verträglichkeit von ätherischen Ölen. Pharmazie . 1959; 14: 435–445.
Wainman, T., Zhang, J., Weschler, CJ, Lioy, PJ Ozônio e limoneno no ar interno: uma fonte de exposição a partículas submicrônicas. Environ. Perspectiva de saúde. 2000; 108: 1139–1145.
Wallace, LA, Nelson, WC, Pellizzari, E., et al, Identificação de compostos orgânicos voláteis polares em produtos de consumo e microambientes comuns, 1991. http: // www. exposurescience. org / WNP91
Wang, XP, Ding, HL, Geng, CM, et al. Enxaqueca como desordem hereditária condicionada pelo sexo: evidências na China e no mundo. Neurosci. Touro. 2008; 24: 110–116.
Weschler, CJ, Shields, HC Reações de ozônio / terpeno interno como uma fonte de partículas internas. Atmos. Environ. 1999; 33: 2301–2312.
Weschler, CJ, Shields, HC A influência da ventilação nas reações entre poluentes internos: modelagem e observações experimentais. Ar Interior . 2000; 10: 92–100.
Wieslander, G., Norbäck, D., Björnsson, E., et al. Asma e o ambiente interno: o significado da emissão de formaldeído e compostos orgânicos voláteis de superfícies internas recém-pintadas. Int. Arco. Occup. Environ. Saúde . 1997; 69: 115–124.
Wilkins, CK, Wolkoff, P., Clausen, PA, et al. Irritação das vias aéreas superiores de produtos de oxidação de terpeno / ozônio (TOPS). Dependência do tempo de reação, umidade relativa e concentração inicial de ozônio. Toxicol. Lett. 2003; 143: 109–114.
Wilson, BJ Tóxicos de ocorrência natural em alimentos. Nutr. Rev. 1979; 37: 305–312.
Wilson, BJ, Garst, JE, Linnabary, RD, et al. Perilla cetona: uma potente toxina pulmonar da planta da hortelã, Perilla frutescens Britton. Ciência . 1977; 197: 573–574.
Winder, C. Mecanismos de sensibilidade química múltipla. Toxicol. Lett. 2002; 128: 85–97.
Wolkoff, P., Clausen, PA, Wilkins, CK, et al. Formação de fortes irritantes das vias aéreas em uma mistura modelo de (+) - α-pineno / ozônio. Atmos. Environ. 1999; 33: 693–698.
Wolkoff, P., Clausen, PA, Wilkins, CK, et al. Formação de fortes irritantes das vias aéreas em misturas de terpeno / ozônio. Ar Interior . 2000; 10: 82–91.
Wolkoff, P., Clausen, PA, Larsen, K., et al. Efeitos agudos das vias aéreas da química de d- limoneno iniciada por ozônio: importância dos produtos gasosos. Toxicol. Lett. 2008; 181: 171–176.
Wright, CE, Laude, EA, Grattan, TJ, et al. Broncoconstrição induzida por capsaicina e neurocinina A em cobaia anestesiada: evidência de ação direta do mentol no músculo liso brônquico isolado. Br. J. Pharmacol. 1997; 121: 1645–1650.
Wyllie, JP, Alexander, FW Instilação nasal de 'óleo de Olbas' em uma criança. Arco. Dis. Filho. 1994; 70: 357–358.
Yamasaki, M., Ebihara, S., Ebihara, T., et al, Reflexo de tosse e quimestesia oral induzida por capsaicina e capsiate em não fumantes saudáveis. Cough 2007; 3: 9, doi: 10. 1186 / 1745-9974-3-9.
Yang, Q., Chen, Y., Shi, Y., et al. Associação entre ozônio e admissões respiratórias entre crianças e idosos em Vancouver, Canadá. Inhal. Toxicol. 2003; 15: 1297–1308.
Yokley, KA, Tran, H., Schlosser, PM Resposta à irritação sensorial em ratos: modelagem, análise e validação. Touro. Matemática. Biol. 2008; 70: 555–588.
Zanchin, G., Dainese, F., Trucco, M., et al. Osmofobia na enxaqueca e cefaleia do tipo tensional e suas características clínicas em pacientes com enxaqueca. Cefaléia . 2007; 27: 1061–1068.
Chuang, KJ, Chen, HW, Liu, IJ, et al. Efeito do óleo essencial na freqüência cardíaca e pressão arterial em trabalhadores da Solus por Aqua. EUR. J. Prev. Cardiol . 2012. [In Press].
