O azul de metileno USP (MB) é um medicamento aprovado pela FDA usado em clínicas para tratar metahemoglobinemia, envenenamento por monóxido de carbono e envenenamento por cianeto que demonstrou aumentar a resposta dependente de nível de oxigenação evocada por ressonância magnética de sangue (BOLD) em roedores. Baixa dose de MB também tem efeito de melhora da memória em roedores e humanos. No entanto, os correlatos neurais dos efeitos da MB no cérebro humano são desconhecidos.
Nós testamos a hipótese de que uma única dose oral baixa de MB modula a conectividade funcional de redes neurais em adultos saudáveis. A fMRI baseada em tarefa e sem tarefa foi realizada antes e uma hora após a administração de MB ou placebo utilizando um desenho aleatório, duplo-cego, controlado por placebo. A administração de MB foi associada a uma redução no fluxo sangüíneo cerebral em uma rede relacionada à tarefa durante uma tarefa visuomotora, e com uma conectividade funcional mais forte no estado de repouso em múltiplas regiões, ligando funções de percepção e memória. Esses achados demonstram pela primeira vez que MB de baixa dose pode modular redes neurais relacionadas à tarefa e ao estado de repouso no cérebro humano. Esses achados de neuroimagem suportam investigações adicionais em populações saudáveis e de doenças.
O azul de metileno (MB) é um medicamento aprovado pelo FDA atualmente usado para tratar monóxido de carbono, metemoglobinemia e intoxicação por cianeto em humanos (Scheindlin 2008; Clifton e Leikin 2003). Em uma dose baixa (1-4 mg / kg), a MB pode cruzar a barreira hematoencefálica e formar um sistema reversível de redução-oxidação com capacidade de auto-oxidação (Bruchey e Gonzalez-Lima, 2008). O MB possui propriedades de reciclagem redox na medida em que atua como um ciclador de elétrons renovável e facilita a transferência de elétrons na cadeia de transporte de elétrons mitocondriais, aceitando elétrons do NADH e transferindo-os para a citocromo c oxidase, contornando os complexos I – III (Clifton e Leikin 2003; Scott e Hunter 1966). Isso se traduz em mais energia e menor toxicidade de radicais livres para a célula. Low-dose MB aumentou a captação de glicose no cérebro, consumo de oxigênio e respostas de fMRI evocadas no cérebro de ratos sob condições normais e hipóxicas in vivo (Lin et al. 2012; Huang et al. 2013). MB também tem um longo histórico de uso seguro. Sua farmacocinética, perfil de efeitos colaterais e contraindicações de baixas doses de MB são bem conhecidos e, o que é importante, mínimos em humanos (Peter et al. 2000; Walter-Sack et al. 2009).
Recentemente demonstrou-se que a baixa dose de MB reduz o comprometimento neurocomportamental em modelos animais de neuropatia óptica (Zhang et al. 2006), doença de Parkinson (Rojas et al. 2012) e doença de Alzheimer (Callaway et al. 2002). déficit funcional e volume da lesão na ressonância magnética em modelos de roedores de acidente vascular cerebral isquêmico (Shen et al. 2013; Rodriguez et al. 2014), lesão cerebral traumática (Watts et al. 2015; Watts et al. 2014) e memória de extinção de medo (Gonzalez- Lima e Bruchey 2004). Low-dose MB também tem efeitos de melhoria de memória, descritos pela primeira vez há mais de 30 anos em animais (Martinez et al. 1978) e confirmados mais recentemente em roedores (Rojas et al. 2012; Wrubel et al. 2007) e humanos (Telch et al., 2014).
A MB também preveniu o comprometimento da memória em ratos com a inibição local da respiração mitocondrial no córtex cingulado posterior, mantendo a conectividade efetiva cingulo-tálamo-hipocampo (Riha et al., 2011). A química redox da MB também pode facilitar outros processos celulares que se estendem além das mitocôndrias (Bruchey e Gonzalez-Lima 2008; Jiang et al. 2015). Embora existam muitos estudos pré-clínicos de MB, os correlatos neurais de MB no cérebro humano são desconhecidos.
Relatamos o primeiro estudo de neuroimagem para avaliar os efeitos da baixa dose de MB na conectividade funcional do cérebro humano, em um ensaio clínico randomizado, duplo-cego, controlado por placebo em adultos saudáveis usando ressonância magnética funcional baseada em tarefas e sem tarefa ( fMRI). A ressonância magnética foi utilizada para avaliar os efeitos da MB no fluxo sanguíneo cerebral (FSC) durante uma tarefa visomotora, e conectividade funcional de repouso e reatividade cerebrovascular. Com base em estudos anteriores em animais, testamos a hipótese de que o MB modula a resposta neural evocada e as redes neurais em estado de repouso.
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