base científica da doença de Alzheimer

CAPÍTULO 5

Fim da sagacidade: da cabeceira ao banco e às costas

É um enigma envolto em um mistério dentro de um enigma; mas talvez haja uma chave.

—SIR WINSTON CHURCHILL, FALANDO SOBRE A RÚSSIA EM 1939

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Para mim, não há nada mais fascinante do que o funcionamento do cérebro humano, e nossa jornada de observar as células cerebrais que cresciam em um laboratório se desintegraram para a alegria absoluta de ver pessoas desesperadas e sem esperança florescerem mais uma vez, retornando ao trabalho e para os braços abertos de suas famílias, é uma odisseia Sherlock Holmesiana, contínua e infinitamente reveladora. No entanto, nem todo mundo acha a morte de uma célula microscópica convincente, por isso, ao ler este capítulo, você pode achar suas pálpebras pesadas - descrições de pesquisas científicas podem ser soporíferas, com certeza. Minha esposa, uma excelente médica de prática familiar, mas não particularmente interessada em pesquisa básica, ocasionalmente tem dificuldade em adormecer, e às vezes, quando ela faz, começo a contar a ela o que considero ser o resultado mais empolgante da pesquisa científica atual. Dentro de um minuto, ela geralmente está dormindo e eu fico falando sozinho. . . .

Neste capítulo, descrevo a base científica da doença de Alzheimer - o modelo que meus colegas e eu desenvolvemos ao longo de três décadas de pesquisa sobre os mecanismos básicos da neurodegeneração e a lógica biológica do ReCODE. Pedaços e peças dessas descobertas estão contidos em nossos mais de 200 artigos científicos. Como minha esposa, você pode pular este capítulo e o próximo e ir direto para a avaliação clínica e o tratamento (capítulos 7 a 11). Mas quem sabe, se você ficar para a ciência, você pode achar interessante. . . .

Perto do final do meu primeiro ano no Instituto de Tecnologia da Califórnia, eu encontrei um livro fascinante chamado The Machinery of the Brain, do físico e engenheiro Dean Wooldridge. * Apenas alguns meses antes, eu estava surfando no Havaí com meus amigos. do Greenback Surf Club. Mas agora eu havia deixado o rugido de água marinha dos pontos de surfe Kewalo Basin e dos Incineradores favoritos de tubarões para o epicentro científico Caltech, onde algumas das mentes mais brilhantes da Terra exploram os mistérios dos buracos negros e da matéria escura, da genética molecular e da divisão. psicofisiologia do cérebro, no processo de ganhar trinta e cinco prêmios Nobel e, claro, servindo como cenário do sucesso televisivo The Big Bang Theory. Wooldridge e Caltech abriram meus olhos - para insetos com um comportamento rígido, mas sem capacidade de raciocinar, para a fisiologia da terapia de eletrochoque, para o estranho fenômeno dos dois lados do cérebro pensando independentemente, como dois seres em uma única cabeça! Foi fascinante e fiquei viciado no cérebro - por toda a vida.

Nos anos 70, o biólogo Seymour Benzer, um dos meus professores favoritos, usara a Drosophila - as minúsculas moscas da fruta que enxameiam bananas maduras em nossas cozinhas - para identificar os genes reais que fundamentam o comportamento. Foi fantástico! Ele foi realmente capaz de identificar um gene de Drosophila necessário para a aprendizagem e memória (o primeiro tal descoberto). Moscas mutantes sem este gene foram batizadas, apenas um exemplo do hábito dos biólogos moleculares de conferir nomes memoráveis ​​aos genes e mutantes que eles descobrem. Benzer descobriu outro gene que fez as moscas das frutas dormirem o dia todo e ficar acordado a noite toda, o que fez os machos serem ótimos no acasalamento (chamado savoir-faire), o que os deixou sem saber como cortejar as damas, outro que produzia moscas gays. e um que fez o cérebro degenerar apenas como o cérebro de pacientes com doença de Alzheimer. Como Benzer foi capaz de identificar o único gene envolvido em cada caso, ele também pôde identificar a proteína que cada gene produz e, através de anos de trabalho intenso, rastrear o que cada proteína produziu e onde, no cérebro das moscas. Isso permitiu-lhe descobrir os mecanismos moleculares subjacentes à aprendizagem e à memória, ritmos diurnos (ritmos diários, cronometrados pelo seu relógio interno), comportamento sexual e muitas outras funções do cérebro da mosca.

Na época - era o início da década de 1970 -, eu estava trabalhando em um laboratório de química, aprendendo sobre estados moleculares triplos, mecânica quântica e transferência de energia. Embora esses tópicos possam parecer obscuros, eles levaram à seguinte pergunta: poderíamos entender a natureza mais fundamental das doenças cerebrais, como a doença de Alzheimer, a doença de Parkinson e a doença de Lou Gehrig, assim como Benzer revelara a base genética do comportamento com sua dissecação. da função cerebral da Drosophila, para que possamos aplicar estes princípios fundamentais da química para moldar os primeiros tratamentos eficazes?

Eu percebi algo então: eu precisava passar do laboratório de pesquisa para a faculdade de medicina, a fim de aprender sobre doenças cerebrais humanas. Eu precisava de uma compreensão profunda do que essas doenças neurodegenerativas - de Alzheimer a Parkinson, a Lou Gehrig e muito mais - fazem a seus portadores, que mudanças neuropatológicas ocorrem em seus cérebros, como são os cursos das doenças, a fim de obter insight

aos mecanismos fundamentais que impulsionam essas doenças assustadoras. Se eu tivesse alguma esperança de contribuir para a descoberta de tratamentos eficazes, eu precisaria aprender mais sobre essas doenças. Era a era do Dr. Marcus Welby, e as faculdades de medicina estavam se concentrando na atenção primária. O país havia se apaixonado pela idéia do médico de família, então as pessoas que queriam usar seu médico para pesquisar biomédica e tratar pacientes eram consideradas candidatos de segunda classe. Um dos entrevistadores, um membro do corpo docente de uma universidade progressista, me disse que eu estaria jogando minha vida fora se eu me tornasse um médico em vez de um cientista. 

Quando argumentei que combinar um conhecimento da ciência básica com uma sensibilidade às necessidades do paciente poderia ser uma vantagem para um médico, ele ergueu as mãos e disse: “Ok, eu apenas pensei que talvez você quisesse fazer a diferença no mundo. Como um ingênuo rapaz de 21 anos, fiquei um pouco abalado ao saber que me tornar médico não me permitiria "fazer a diferença". Ironicamente, nove anos depois, depois de terminar o curso de medicina na Duke e de fazer residência em internos medicina na Duke e residência em neurologia na Universidade da Califórnia, em San Francisco, recebi a crítica final de ser um “clínico que queria fazer pesquisa básica”.

 Uma das razões pelas quais eu escolhi fazer minha residência em neurologia na UCSF em primeiro lugar, havia um jovem professor chamado Stanley Prusiner. Stan estava estudando um grupo de doenças raras chamadas encefalopatias espongiformes transmissíveis, que, como o nome indica, podem ser transferidas de um cérebro para outro, e que incluem doenças como a doença da vaca louca. Stan passou a ganhar o Prêmio Nobel de 1997 em Fisiologia ou Medicina por sua descoberta de príons, um termo que ele cunhou para descrever os agentes - menores que os vírus e consistindo apenas de proteína sem qualquer material genético - que causam essas doenças.

Depois de terminar um pós-doutorado companheirismo em doenças neurodegenerativas no Laboratório Prusiner, eu estabeleci meu próprio laboratório em 1989 na UCLA. Eu queria abordar duas questões relacionadas que me motivaram desde o início. Primeiro, por que as células cerebrais degeneram em doenças como a doença de Alzheimer? Segundo, a neurodegeneração subjacente é mediada por sinalização fisiológica relacionada ao desenvolvimento ou é mediada por processos puramente patológicos não fisiológicos? Em outras palavras, o Alzheimer é simplesmente um acidente, como soltar ácido na mão ou ser atingido por um raio cósmico? 

Ou a doença de Alzheimer é algo muito mais interessante, muito mais fundamental, algo que reflete uma mudança no estado da função cerebral? Como disse o grande físico Richard Feynman, “a natureza usa apenas os fios mais longos para tecer seus padrões, de modo que cada pedacinho de seu tecido revela a organização de toda a tapeçaria”. Essa é uma ótima notícia para os físicos que estudam os quarks. Mas os filamentos da doença de Alzheimer revelariam verdades fundamentais sobre o cérebro? E revelariam um caminho para reverter o processo degenerativo? A razão pela qual é tão importante distinguir entre essas duas possibilidades - se o processo neurodegenerativo é acidental ou programado (significando o resultado da fisiologia cerebral normal que de alguma forma foi desencadeada em excesso) - é que os tratamentos em cada caso seriam totalmente diferentes. 

Se a neuro degeneração é semelhante a derramar ácido no cérebro, você precisaria neutralizar o ácido, depois pensar em usar células-tronco para repovoar as áreas do cérebro onde os neurônios originais foram perdidos. Se, ao contrário, a neurodegeneração é semelhante à ativação de um programa cerebral intrínseco - um que também é usado para processos normais e saudáveis ​​- então você gostaria de adotar uma abordagem bem diferente: você gostaria de entender esse programa intrínseco em detalhes para ver onde O suicídio é indolor, provoca muitas mudançasQuando montei meu laboratório em 1989, não havia uma maneira direta de distinguir entre essas duas possibilidades para o simples processo. razão que não houve modelo simples de doença neurodegenerativa em uma placa de Petri.

 Ou seja, ao contrário de tirar células de câncer de um paciente para cultivá-las em um laboratório e estudar seu comportamento e vulnerabilidades, você não pode cortar o cérebro de uma pessoa viva e retirar alguns neurônios. Além disso, não havia como medir os efeitos do Alzheimer em um prato naquele momento. Portanto, para ver exatamente o que faz com que as sinapses e os neurônios sejam destruídos em doenças neurodegenerativas, como a doença de Alzheimer, precisávamos de uma maneira de cultivar neurônios em um laboratório para revitalizar as etapas que levam à devastação de Alzheimer. Essa cultura de células neuronais teria que ser geneticamente manipulável, significando que poderíamos alterar os genes nos neurônios e ver como isso mudou seu comportamento e o curso da doença em um prato. E esse modelo in vitro * teria que imitar a doença com muita fidelidade.

Obviamente, os neurônios in vitro não podem sofrer ou se perder em sua própria casa ou olhar fixamente para alguém que conhecem há décadas. Mas, em teoria, eles poderiam passar pela mesma degeneração que os neurônios no cérebro de alguém que desce para o Mal de Alzheimer - tanto quanto os pesquisadores de oncologia conseguiram cultivar células malignas in vitro para acompanhar sua progressão e, crucialmente, sua resposta a possíveis drogas contra o câncer. Nós simplesmente não tínhamos um modelo in vitro de neurodegeneração. De fato, havia um ceticismo generalizado entre os neurologistas no início da década de 1990 de que tal modelo seria relevante. De acordo com a sabedoria convencional, qualquer processo que ocorresse em poucas horas ou dias em uma placa de Petri era improvável de ter qualquer relação com os processos que ocorreram ao longo dos anos em pacientes com doenças neurodegenerativas.

 Felizmente, a sabedoria convencional se mostrou errada, e o que descobrimos a partir do modelo simples que desenvolvemos foi o que nos permitiu desenvolver o primeiro protocolo efetivo para reverter o declínio cognitivo. Em 1994, meus colegas de laboratório e eu começamos a cultivar roedores e cérebro humano. células em placas de petri. (As células humanas vêm de neuroblastomas ou gliomas; essas células cancerosas crescem e proliferam essencialmente para sempre e, portanto, são fontes imensamente úteis de linhagens celulares usadas em pesquisas. Mais recentemente, elas foram substituídas por células-tronco, mas não estavam disponíveis em 1994.) 

Usando um processo chamado transfecção, inserimos genes ligados à doença de Alzheimer e outras doenças neurodegenerativas nas células e depois as observamos. Inicialmente, as células pareciam inalteradas, basicamente não diferentes das células que não haviam sido transfectadas com genes causadores de doenças. Mas, surpreendentemente, eles cometeriam suicídio com a queda de um chapéu! 

Ou seja, quando interrompemos as células de controle retirando alguns nutrientes ou adicionando algum composto ligeiramente tóxico à placa de Petri, eles basicamente resistiram e penduraram ali. Mas quando tornamos a vida difícil para as células que contêm genes para uma ou outra doença neurodegenerativa, todas morreram, aparentemente sem fingir uma briga! Era como um batalhão inteiro se rendendo depois que o inimigo disparou apenas algumas rodadas. Surpreendentemente, isso era verdade em todos os sentidos - se o gene em que escorregamos estava associado à doença de Lou Gehrig ou à doença de Alzheimer ou Huntington. Quando analisamos atentamente, no entanto, vimos que as células com Alzheimer e outros genes de doenças não haviam morrido. maneira antiquada. Não. Eles ativaram o que é conhecido como um programa de suicídio - uma série de etapas bioquímicas que matam a célula por dentro. Era o Jonestown da biologia celular. 

Para elaborar a analogia, nosso batalhão não havia acabado de se render depois de ser atacado; eles haviam virado suas armas para si mesmos. A primeira vez que isso aconteceu, fiquei chocado e animado. Nós estávamos vendo, pela primeira vez, os efeitos de uma doença neurodegenerativa não em um cérebro humano ao longo dos anos, mas em pequenas células em um prato - em poucos dias. Isso abriu todos os tipos de possibilidades para perguntar que tipos de terapêuticas poderiam prevenir ou reverter o processo. O suicídio celular é um processo normal quando ocorre no lugar e no momento certos. Por exemplo, no tempo que leva para contar até dois, um milhão de glóbulos brancos cometeu suicídio! E eles foram substituídos por um milhão de novos glóbulos brancos. Tal morte celular programada é crítica para muitas de nossas funções corporais, e nós não estaríamos vivos sem ela. 

Sem o suicídio celular, nós teríamos dedos palmados (já que não perderíamos o tecido entre eles), um cérebro que cresce diretamente para fora do crânio e cânceres desenfreados (porque as células que se tornam malignas sobreviveriam em vez de cometer suicídio, fazer), juntamente com muitos outros problemas. Portanto, o suicídio celular é crucial para a vida. Por outro lado, o suicídio celular excessivo, no lugar errado ou no momento errado, causa defeitos congênitos e danos aos órgãos - e, como esse experimento de 1994 mostrou, doenças neurodegenerativas como Alzheimer. A descoberta de que os genes associados ao Alzheimer causam suicídio nas células do cérebro nos deu exatamente o que estávamos procurando: um modelo simples para estudar a doença de Alzheimer em um prato. 

Agora podemos perguntar quais mecanismos fundamentais conduzem o processo e testam possíveis tratamentos. É claro que qualquer coisa que encontrássemos ainda precisaria ser confirmada primeiro em animais de laboratório portadores de genes humanos de Alzheimer (esses são chamados de modelos de camundongos transgênicos da doença de Alzheimer) e, em última análise, em pacientes. Mas enquanto descobrir uma única peça do quebra-cabeça do Alzheimer em tais animais de laboratório leva cerca de seis meses, em nossa cultura de células poderíamos fazer essas descobertas em apenas alguns dias. Este período de tempo nos deu uma oportunidade maravilhosa para diminuir rapidamente a miríade de diferentes mecanismos possíveis envolvidos na doença de Alzheimer, assim como para rastrear milhares de compostos químicos e identificar aqueles que bloqueiam esses mecanismos causadores de doenças.Nosso Primeiro Momento Eureka Você tem uma remarca

Um poderoso computador dentro do seu crânio. Ele contém cerca de 100 bilhões de neurônios, cada um com uma média de quase 10.000 conexões, por quase um quatrilhão - isto é, 1.000.000.000.000.000 - conexões totais, ou sinapses, em seu cérebro maravilhoso.

 Todos os sentimentos, todos os pensamentos, todas as recordações, todas as decisões, todos os arabescos perfeitamente executados, todas as criações, todos os golpes perpetrados, todos os atos de gentileza, todo ato de terrorismo, todo pecado e todo ato de bondade humana - tudo originado nessas conexões. que é como as células cerebrais se comunicam umas com as outras. Todo pensamento jamais pensado por um ser humano - a decisão de Pôncio Pilatos de enviar Jesus ao Calvário, a percepção de Júlio César de que mesmo Brutus se voltou contra ele, a escolha que você fez ontem na Starbucks e na cabine de votação no último dia de eleição - é resultado de sinais viajando por um neurônio, atravessando a sinapse até o próximo neurônio em um circuito particular, viajando por esse neurônio, até que você fale ou mova-se ou dê expressão do mundo real à atividade dentro do seu cérebro. 

Cada neurônio em seu cérebro precisa uma maneira de absorver informações de fora de si, no espaço que ocupa no cérebro. Para isso, os neurônios usam os chamados receptores. Estas são moléculas de proteínas, feitas dentro da célula e depois exportadas para a superfície, como uma câmera de segurança que é enviada da fábrica para a casa onde será instalada. Os receptores sentem o que está acontecendo na sopa fora de cada célula (assim como no interior), que é um caldeirão de informações moleculares. Existem receptores que detectam o hormônio da tireóide e outros para a vitamina D, outros ainda para o estradiol, para o fator de crescimento do nervo, ou para a dopamina, o neurotransmissor associado à expectativa de recompensas. 

Os receptores detectam moléculas do lado de fora (ou dentro, dependendo de qual receptor) da célula, agarram-se a eles como a doca de carregamento de uma padaria puxa em caminhões de entrega cheios de farinha e açúcar, e instruem a célula a responder adequadamente, iniciando uma série de reações bioquímicas dentro da célula. * Cada receptor faz isso bilhões de vezes a cada dia; se não o fizessem, seríamos bolhas sem vida. Então, quando nos deparamos com um receptor no prosencéfalo basal, uma área do cérebro mais afetada na doença de Alzheimer, e não tínhamos ideia do que estava fazendo lá, nossa curiosidade foi despertada. 

Nós tínhamos a hipótese de estar envolvido de algum modo na degeneração celular. Nós baseamos essa idéia em sua sequência de aminoácidos (os aminoácidos são os blocos de construção químicos das proteínas, como as pérolas individuais em um colar), mas essa noção era paradoxal porque o pouco que se sabia sobre sua função era que (fortemente interagido com) ligandos chamados neurotrofinas, que suportam a saúde das células do cérebro em vez da morte. Um brilhante jovem universitário da UCLA chamado Shahrooz Rabizadeh estava trabalhando em meu laboratório e colocou o DNA desse gene - chamado p75NTR, o receptor comum da neurotrofina - nas células neurais, fazendo com que o receptor fosse produzido pelas células, e então adicionou o ligante de neurotrofina e quantificou a morte celular neural resultante. Em dezembro de 1992, ele trouxe os dados para o meu consultório e me disse que o experimento havia falhado - a combinação ligante-receptor na verdade parecia reduzir a quantidade total de morte celular, não aumentá-la.

experimentos - os momentos em que uma substância química invisível ou uma célula inconseqüente pode mover a Terra - não são os que têm sucesso como esperado, nem são os que fracassam abertamente: são eles que produzem resultados que são exatamente o oposto do que você esperado. Na dialética hegeliana da tese → antítese → síntese, tal resultado inesperado e oposto fornece a própria antítese que é necessária para a síntese de novos conhecimentos. E assim foi para os resultados de Shahrooz. Quando o ligante de neurotrofina se ligou ao seu receptor, ele não ativou o receptor para induzir a morte celular, então nossa hipótese estava incorreta. Mas, em uma reviravolta surpreendente, o próprio receptor, sem o ligante - o próprio estado em que os receptores supostamente estão inativos - induziu as células a cometerem suicídio!

 As células que deveriam estar bem - células com um receptor “inativo” sem o ligante - estavam se suicidando à esquerda e à direita. E mesmo antes da morte celular, as conexões sinápticas seriam perdidas. Mas espere! O ligante que se ligava ao p75NTR iria inativar completamente o mecanismo do suicídio - em essência, o ligante falaria a célula para baixo da borda. Assim, descobrimos um tipo completamente novo de receptor, um que era ativo na indução de morte celular quando os receptores supostamente eram inativos - quando aguardavam a ligação do ligante - e então invertiam, evitando a morte celular quando o ligante se ligava. Isso é algo como encontrar um novo tipo de bloqueio que, assim que a chave (o ligante) é removida, queima a casa. O que isso significava era que, quando uma célula produz esse receptor, a célula se torna dependente - literalmente viciada em - do ligante:

a chave deve ficar na fechadura, ou então. As consequências de produzir esse tipo de receptor eram, para o neurônio, literalmente vida e morte. Uma vez que um neurônio produz este receptor, ele se torna dependente da neurotrofina para sua própria sobrevivência: a chave da neurotrofina deve permanecer no receptor ou o neurônio morre. Portanto, apelidamos esses receptores de dependência de receptores e publicamos o resultado no principal periódico, Science.1Figure 1. Os receptores de dependência induzem a morte celular quando não estão ligados por seus ligantes parceiros, mas isso é desativado quando o ligante se liga ao receptor de dependência. Era época festiva e passava horas e horas dirigindo em meio a tonturas, pensando nesses novos receptores, estranhos a tudo que me ensinaram sobre ativação de receptores. 

Percebi que o perfil comportamental de tais receptores sugeria que eles poderiam estar envolvidos no desenvolvimento do embrião, no desenvolvimento e disseminação de cânceres e em doenças neurodegenerativas. Isso é exatamente o que acabou sendo o caso, e isso nos deu uma nova visão sobre a doença de Alzheimer. Seria possível que as células cerebrais perdidas na doença de Alzheimer fossem acionadas para morrer por receptores de dependência que haviam perdido seus ligantes? A força de qualquer nova teoria está na precisão de suas previsões, sua beleza em sua simplicidade e sua importância na profundidade. e amplitude de sua aplicação. 

Para a teoria do receptor de dependência, ele prevê com precisão as alterações moleculares na disseminação de células cancerosas, oferece um novo método para tratar a complicação mais séria do câncer - isto é, que se espalha pelo corpo - e, como você verá, nos oferece a primeira dica em como tratar a doença de Alzheimer efetivamente. Sua simplicidade nos permite interpretar um complicado conjunto de observações em desenvolvimento, invasão tumoral, metástase, envelhecimento e neurodegeneração, e, portanto, sua aplicabilidade é notavelmente ampla e de longo alcance. Vinte e um desses receptores de dependência já foram identificados, sete reuniões foram realizadas, mais de cem artigos foram publicados, e descobriu-se que eles controlam a dependência de todos os tipos de moléculas diferentes, de fatores tróficos a hormônios para ancorar moléculas que mantêm as células no lugar. 

Eles fazem muito mais do que controlar a propagação do câncer. Eles controlam partes do desenvolvimento do embrião, a correspondência de insumos com alvos no sistema nervoso e o encolhimento de células que ocorre sem o suporte adequado. Mas nós queríamos saber se esses receptores tinham alguma coisa a ver com a doença de Alzheimer em si. Se sim, como todas as partes - de todos os mais de 50.000 artigos publicados sobre a doença de Alzheimer - se encaixam? * Não pude deixar de pensar em algo que eu havia lido como um calouro na faculdade. Em 1928, Paul Dirac, que ganharia o Prêmio Nobel de Física em 1933, imaginou se poderia haver algo parecido com um "buraco" de elétrons - isto é, algo que poderia ser o oposto do elétron. Sua partícula predita - o antielétron, ou pósitron - foi descoberta poucos anos depois, em 1932, provando a existência da antimatéria. 

Os receptores de dependência que descobrimos nos neurônios enviaram seus neurônios "morrem!" Mensagens sempre que eles foram desprovidos das moléculas de neurotrofina. As neurotrofinas eram, portanto, moléculas promotoras de vida / prevenção da morte. Eu me perguntei se poderia haver algum tipo de anti-trofhin. Teoricamente, isso seria uma molécula que bloqueia a ligação das neurotrofinas ao receptor de dependência, talvez porque o próprio anti-trofhin tenha residido no receptor. (De volta à nossa analogia com a padaria, o caminhão de entrega de farinha e açúcar não pode chegar à doca de carregamento se o caminhão de carvão para os fornos da padaria estiver estacionado lá.) Se um anti-trofhin estivesse mantendo as neurotrofinas, os receptores enviariam morra! ”sinal para o neurônio, como se a neurotrofina não estivesse na vizinhança. Para nossa surpresa, descobrimos que isso é exatamente o que acontece na doença de Alzheimer. 

O que o Alzheimer, na verdade, é o próprio Dr. Aloysius Alzheimer, o cérebro de um paciente com a doença que agora leva seu nome exibe placas e emaranhados. As placas, que se assemelham às rebarbas pontiagudas de uma doce árvore de goma, são, como expliquei no capítulo 1, compostas em grande parte pelo peptídeo beta-amilóide (Aβ). A função normal da beta-amilóide continua a desconcertar os neurologistas, mas de alguma forma a beta-amilóide é tóxica para os neurônios, especialmente na forma de pequenos grupos de beta-amilóide chamados oligômeros. Descobriu-se que o beta-amiloide preenche exatamente os critérios que você desejaria de um anti-tropina: ele se liga a múltiplos receptores nos neurônios, bloqueando a sinalização trófica necessária para impedir os receptores de dependência de dizer aos neurônios para morrer.Figura 2. Os cérebros de pacientes com doença de Alzheimer contêm placas amilóides e emaranhados neurofibrilares.Às vezes, esse bloqueio trófico é saudável. Como eu disse acima, em algumas circunstâncias, as células devem cometer suicídio - como quando estão danificadas ou não

e para cumprir sua função e, portanto, precisam sair do caminho e abrir espaço para substituições. Mas o bloqueio trófico em demasia permite que muitos receptores de dependência enviem seus neurônios ao sinal de “morrer!”. Uma imagem do que realmente é a doença de Alzheimer começou a tomar forma. Uma molécula, beta-amilóide, que age como um anti-tropina se acumula em altas concentrações no cérebro, desencadeando receptores de dependência para reduzir conexões (as sinapses que são críticas para a memória e perdidas na doença de Alzheimer) e, finalmente, matam os neurônios. Mas o que causa esse excesso de beta-amiloide? Para entender isso, precisamos olhar de onde vem o beta-amilóide - isto é, a molécula de que é feito. Essa molécula é chamada, racionalmente, proteína precursora amilóide (APP).

 O próprio APP acabou por ser um receptor de dependência, como descobrimos em 2000, e como os receptores de dependência descritos acima, ele se destaca dos neurônios, especialmente perto das sinapses. A APP é um receptor de bom tamanho: consiste de 695 desses aminoácidos semelhantes a contas. (O próprio beta-amilóide é apenas um pequeno pedaço de APP, composto por 40 ou 42 aminoácidos). Exatamente como APP funciona como um receptor de dependência oferece uma visão mais aprofundada sobre a causa subjacente da doença de Alzheimer.Após a APP é produzida pelos neurônios, é cortada por uma tesoura molecular chamada proteases. A tesoura cortou em três pontos ao longo dos 695 aminoácidos da APP, ou em um local distinto.

Os diferentes locais de corte produzem fragmentos diferentes, é claro, da mesma forma que cortar a massa que sai da sua máquina de macarrão aqui e aqui produz diferentes tipos e comprimentos de massa do que se você a cortasse lá e ali.Figura 3. A APP pode ser cortada em um site, que produz dois fragmentos anti-Alzheimer, ou em três locais diferentes, que produz quatro fragmentos pró-Alzheimer.No caso da APP, cortá-lo em três locais específicos * produz quatro peptídeos: sAPPβ (pronunciado beta solúvel APP), Jcasp , C31 e beta-amilóide. Todos esses quatro peptídeos desempenham papéis nos processos subjacentes à doença de Alzheimer: perda das sinapses cerebrais, uma espécie de encolhimento da parte do neurônio que se estende para se conectar a outros neurônios e ativação do programa de suicídio dos neurônios. 

Por outro lado, o APP pode ser cortado em um único site. Se isso acontecer, o resultado é apenas dois peptídeos: sAPPα e αCTF. Este par tem efeitos completamente opostos aos do quarteto acima. Eles mantêm conexões sinápticas, alimentam o crescimento dos dedos de alguém que chega ao alcance dos neurônios e bloqueiam o programa de suicídio dos neurônios. Eles são, em resumo, peptídeos anti-Alzheimer. Eu aposto que você descobriu a história: aqui, para reduzir o risco de doença de Alzheimer, você tem que minimizar a produção do quarteto causador do mal de Alzheimer e maximizar a produção da dupla de prevenção do mal de Alzheimer.

 Obviamente, você não pode simplesmente querer que isso aconteça. Mas você pode fazer isso ao adotar o protocolo ReCODE. Deixe-me repetir, pois essa é a base do ReCODE. Dependendo de como a APP é cortada, os fragmentos resultantes suportarão os processos celulares associados à formação e manutenção da memória, como a manutenção das sinapses, ou a sua destruição. Como você deve ter adivinhado, todo mundo com a doença de Alzheimer está do lado errado desse equilíbrio crucial, com a APP sendo cortada da maneira que produz o quarteto matador de cognição. Tão importante quanto isso, todos em risco de desenvolver a doença de Alzheimer também estão do lado errado. Em seus cérebros, também, a APP é muitas vezes cortada para produzir o quarteto devastador, em vez da dupla de apoio cognitivo. É que, nesses cérebros, o quarteto não existe há tempo suficiente para causar estragos suficientes para causar perda de memória e declínio cognitivo perceptíveis. Você pode ter certeza, no entanto, de que - sem controle - ele irá. Figura 4. Desequilíbrios na sinalização blástica (produção) vs. clástica (reabsorção) subjacentes a doenças crônicas como osteoporose, câncer e doença de Alzheimer. 

Um equilíbrio fisiológico crucial acontece não apenas no cérebro.

 É também a base, entre outras doenças, da osteoporose, a perda óssea que é tão devastadora nos idosos (e especialmente comum nas mulheres). Na osteoporose, há um desequilíbrio entre a formação óssea, realizada por células chamadas osteoblastos, e a reabsorção óssea, devido às células chamadas osteoclastos. Isso é algo como ter dois conjuntos de empreiteiros que trabalham para você, um que faz demolição e outro que faz construção. Você pode imaginar o que aconteceria se a primeira equipe aparecesse sempre para o trabalho e fizesse um trabalho completo com a marreta, mas o segundo empreiteiro precisava continuar circulando pelo quarteirão à procura de um espaço para estacionar. Você acabaria com menos e menos casa. É o que acontece na osteoporose: a atividade osteoblástica é superada pela atividade osteoclástica (reabsorção óssea). Você perde o osso, colocando você em alto risco de osteoporose e fraturas com risco de vida.

superou isso a mesma coisa acontece na doença de Alzheimer. Mas, em vez da destruição óssea esmagadora da formação óssea, a destruição das sinapses (devido ao quarteto destrutivo) sobrecarrega a manutenção e a formação das sinapses (o trabalho da dupla de apoio à cognição). Em outras palavras, a sinalização sinaptoclástica ultrapassa a sinalização sinaptoblástica. Sabíamos o que precisávamos descobrir em seguida: o que determina quanto do quarteto destrutivo em relação ao duo construtivo que um determinado cérebro tem? 

Vacas e vampiros loucosComo a APP é cortada - em três locais, produzindo o quarteto causador da doença de Alzheimer , ou em um local, produzindo a dupla nutrir-neurônio - é determinado por que molécula se liga a ele, entre outras coisas. Se a APP pegar uma molécula chamada netrin-1 (da palavra sânscrita netr, que significa “quem guia”), a APP é cortada em um único local, produzindo a sAPPα e αCTF do anti-Alzheimer, que, conforme observado acima, promovem a o crescimento dos axônios, bem como a saúde sináptica e neuronal geral, e também previnem o suicídio celular.2Se, em vez disso, a APP se apega ao beta-amilóide, a APP é cortada nos três locais, produzindo o quarteto de moléculas causador da doença. Esse quarteto inclui, como você lembra, beta-amilóide. Sim, quando o beta-amilóide que vem da clivagem da APP se liga à APP, ele faz com que a APP produza mais beta-amilóide! Você pode se perguntar de onde veio a beta-amilóide, em primeiro lugar.

 Parece uma pergunta de galinha e ovo: você precisa de beta-amilóide para fazer com que a APP seja cortada de um modo que produz beta-amilóide. Mas lembre-se que a APP é um receptor de dependência, então simplesmente remover o suporte trófico, como a netrina-1, inicia a bola rolando, fazendo com que a APP produza beta-amilóide.Figura 5. A APP (proteína precursora amilóide) pode promover o crescimento de neuritos e sinápticos. manutenção, apoiando assim a formação e manutenção de memórias; ou a retração dessas projeções e, portanto, a perda de memórias. Quando a netrina-1 se liga a APP, o crescimento ocorre; quando o peptídeo Aβ se liga à APP, a retração ocorre. A descoberta de que a beta-amilóide faz com que a APP produza mais beta-amilóide significa que o beta-amilóide é priônico. Assim como os príons na doença da vaca louca, a beta-amilóide pode gerar mais de si mesma sem a necessidade de material genético (que é como as células fabricam todas as outras proteínas). 

Como um pequeno vampiro, o beta-amilóide morde o receptor da APP e cria outro pequeno vampiro. Juntos, o APP e o beta-amiloide criam o que é chamado de ciclo priônico, circulando ao redor e ao redor de um círculo vicioso, produzindo cada vez mais beta amilóide destruidora de sinapses e neurônios. É por isso que ReCODE é projetado para mudar o equilíbrio APP de volta, reduzindo a clivagem que produz o beta-amilóide (a clivagem sinaptoclástica) e aumentando a clivagem que produz os dois peptídeos sinaptoblásticos, sAPPα e αCTF.Let me resumir rapidamente. Neurônios esportivos receptores chamados APP. Quando a APP se apega a uma molécula chamada netrina-1, flutuando no ambiente intercelular, ela envia um sinal para o neurônio que mantém o neurônio saudável e funcional. Quando o APP não consegue pegar netrin-1 e não tem outro suporte trófico, o padrão é um sinal muito diferente, dizendo ao neurônio para cometer suicídio.

 Agarrar-se a moléculas flutuantes tem um segundo efeito, no entanto, este na própria APP: quando o receptor de APP pega uma molécula beta-amilóide, desencadeia uma cascata de reações bioquímicas que fazem com que a APP seja cortada de forma a produzir mais beta-amilóide. Moléculas de beta-amilóide começam a ultrapassar as moléculas de netrina-1. O receptor de APP, portanto, é cada vez menos propenso a pegar moléculas de netrina-1 e mais propensas a continuar agarrando o beta-amilóide.

O aplicativo interrompe o envio de sinais “fique vivo e saudável!” 

Para o neurônio, fazendo com que o neurônio e as sinapses formadas morram programaticamente.Reconhecimento e acoplamento do ambiente extracelular ao citoesqueleto e à sinalização intracelular - remodelação lenta / reciclagemProliferação e migração: localização . Remodelação da MEC, sinalização autócrina / parácrina - remodelação / reciclagem rápidaA via hipopótamo: sinalização de aderências ao núcleo e controle EMTCélulas / sinapses celulares especializadasSinalização ativada por estresse sinalização de TGF-betaScaffoldsAcetilação de acetona e regulação da transcrição Sinalização pró-oncogênicaInflamação e resposta imune: Sinalização NF-kBFigura 6. APP connectome. 

Você pode ver que existem muitos insumos diferentes envolvidos no equilíbrio que contribui para a doença de Alzheimer.Qualquer tratamento eficaz para a doença de Alzheimer deve, portanto, incluir um método para mudar o processamento da APP em direção aos sinais sinaptoblásticos e longe dos sinais sinaptoclásticos.Na nossa próxima série de experimentos, procuramos por todos os fatores que podem fazer isso, não apenas netrina-1 e beta-amilóide. Acontece que o APP responde - isto é, é afetado direta ou indiretamente por - dezenas de moléculas. Crucialmente, todos eles têm sido associados à doença de Alzheimer: estrogênio e testosterona, hormônio tireoidiano e insulina, a molécula inflamatória NF-kB

a "molécula da longevidade"

 sirtuin SirT1 (famosa por ser ativada pela molécula de resveratrol contida no vinho tinto), vitamina D. . . estes e muitos outros afetam o receptor de APP e se ele será cortado nos fragmentos causadores de Alzheimer ou que previnem a doença de Alzheimer. Então, o sono e estresse e muitos, muitos outros parâmetros.Embora estes fatores podem parecer não relacionados, a razão pela qual todos contribuem para o risco da doença de Alzheimer é que eles exercem influência no ponto crucial do caminho do Alzheimer. 

Como Arquimedes, se ele tivesse um lugar para ficar e uma alavanca por tempo suficiente, essas moléculas e outros fatores podem mover a Terra, também conhecida como ponto crucial onde a APP é empurrada por um caminho que destrói sinapses e mata neurônios ou por um caminho que sustente e alimenta-os. Se tudo isso soa complicado, bem, é. Mas o que mais você esperaria dos processos no sistema mais sofisticado e complexo do universo conhecido - o cérebro humano? Na verdade, no entanto, não é muito diferente do que acontece naquela padaria a que me refiro. 

A padaria monitora cuidadosamente sua receita - 

das vendas de biscoitos e outros produtos, dos juros sobre seus depósitos bancários, do aluguel de seu espaço para o festa ocasional. Garante que tem receita suficiente para pagar mão-de-obra, materiais, serviços públicos, aluguel e outros custos. Tem receita suficiente para operar o forno sete dias por semana ou seis? Pagar três assistentes ou dois? Será que tem economias suficientes para remodelar o antigo forno, instalar um novo balcão, arrancar o velho teto rebaixado em favor de algo mais elegante? Deveria se aposentar o velho padeiro, que ultimamente tem confundido Celsius e Fahrenheit nas configurações do forno? Assim também o seu cérebro avalia continuamente o que entra e o que sai, quais estruturas tem os recursos para executar, quais podem ser substituídos, quais pode ser aposentado. Tem quase um quatrilhão de sinapses exigentes de energia para o poder. 

Quando é hora de formar uma nova memória ou aprender uma nova habilidade, ela deve remodelar algumas dessas sinapses ou criar outras novas. Isso exige energia, matéria-prima e atividade cerebral, entre outros insumos. Cada entrada tem seu próprio receptor de dependência, que age como um contador, especializado em uma única entrada: o receptor de testosterona controla quantas vezes ele foi ativado, o receptor de vitamina D com que freqüência tem sido e outros receptores especializados com que frequência têm estado. Cada contador especializado reporta seu status à APP, o diretor financeiro. 

Assim, descobrimos que o APP é, na verdade, um receptor mestre de dependência, respondendo não a uma única entrada, mas integrando as entradas de muitos. APP adiciona-los para determinar se a renda é suficiente para sustentar as sinapses distantes do cérebro. Se assim for, e há espaço para reformas contínuas e até mesmo expansão, então o diretor financeiro APP envia dois memorandos: que a dupla de sinapses e neurônios, nossos velhos amigos sAPPα e αCTF - e o cérebro é que todos os sistemas vão para manutenção sináptica e crescimento. Mas se o nosso diretor financeiro, APP, aprende com os receptores de dependência que eles não estão recebendo informações suficientes, ele envia um conjunto diferente de memorandos: o quarteto destrutivo de sAPPβ, beta-amilóide, Jcasp e C31. Essas moléculas iniciam uma campanha de redução sináptica em uma ou mais regiões do cérebro. Quando somos jovens, esses dois processos - construção / manutenção de sinapse e desmantelamento de sinapses - estão em equilíbrio dinâmico.

Quando aprendemos, as sinapses são formadas e fortalecidas. Quando podemos nos dar ao luxo de esquecer (qual foi o modelo do carro que você passou logo antes de chegar em casa ontem à noite?), As sinapses que uma vez - muitas vezes, como no carro, muito brevemente - incorporaram essa memória para partes, para ser reciclado em sinapses que codificam memórias mais importantes. As atividades de formação de sinapses e destruição de sinapses são equilibradas; retemos as informações necessárias e descartamos o resto. Enquanto envelhecemos, no entanto, os insumos necessários para o crescimento e a manutenção sináptica - hormônios, nutrientes e muito mais - ficam mais escassos.

Os receptores que os detectam informam isto a APP. O quarteto de notas sai: a gigantesca rede de sinapses do cérebro não pode mais ser sustentada. É hora de um downsizing estratégico e bem coordenado. Isso pode soar como um desenvolvimento terrível - que acolhe a perda de neurônios e sinapses? - mas, na verdade, esse downsizing não é inerentemente patológico. Como escrevi meu colega Dr. Alexei Kurakin e eu, a “doença” de Alzheimer é, em muitos casos, um programa de redução de tamanho intrínseco para a extensa e verdadeiramente notável rede sináptica do seu cérebro. É, em suma, bom para o cérebro - se você tem uma definição muito ampla de “bom”. Para o que o cérebro está fazendo quando acometido pela doença de Alzheimer, o enxugamento é simples: está recuando, preservando apenas as funções. precisa permanecer vivo e não gastar energia ou recursos na formação de memórias de que não precisa. Dada a escolha entre lembrar-se de como falar (ou respirar ou regular a temperatura do corpo) e lembrar-se do que aconteceu

Ned on the Friends rerun ontem à noite, seu cérebro opta pelo primeiro. E, por extensão, nossos programas mais queridos e frequentemente repetidos - nossas habilidades de trabalho, nossos hobbies favoritos - são frequentemente poupados às custas de novas memórias. Quando Nala tinha 55 anos, começou a ter dificuldades no trabalho. Ela desenvolveu uma demência progressiva. Um exame PET mostrou que seu cérebro estava repleto de amilóide, e testes genéticos que ela carregava uma cópia da ApoE4 (a cópia do cromossomo que ela herdou de seu outro pai era ApoE3). Tanto o amilóide como o seu estado ApoE apoiaram um diagnóstico da doença de Alzheimer. Uma ressonância magnética mostrou que várias regiões do cérebro haviam encolhido, como acontece na doença. Sua pontuação no teste de rastreamento de Montreal Cognitive Assessment (MoCA) foi apenas 6 de 30, e em alguns dias foi 0. 

Nala foi incapaz de lembrar, de se vestir, tomar banho, escovar os cabelos, ir ao banheiro sozinha, ou faça quaisquer outras atividades da vida diária. No entanto, ela manteve sua capacidade de tocar piano requintadamente. E essa é a condição que chamamos de doença de Alzheimer. Para quem sofre de Alzheimer, é claro, é um pequeno consolo saber que o cérebro fez uma deliberada "escolha" para preservar as funções que sustentam a vida às custas das habilidades - lembrar e pensar, compreender e imaginar - que nos tornam humanos. Mas isso é o que acontece. Se seu diretor financeiro da APP receber informações dos receptores de dependência de que não há hormônios e vitaminas e nutrientes suficientes e outras moléculas que sustentam as sinapses e os neurônios para manter as sinapses existentes e formar novas (para novas memórias), a APP envia memorandos de downsizing sináptico. 

Como nas corporações que seguem uma filosofia de despedimentos “contratada pela última vez, primeiro demitida”, as memórias recentes são as primeiras, as mais antigas e as mais antigas. 

Assim, os pacientes de Alzheimer muitas vezes lembram sua infância de oitenta anos atrás melhor do que o café da manhã que tiveram há uma hora. As sinapses que controlam funções vitais, como a respiração, são normalmente poupadas. E então, afinal, e misericordiosamente, vem a morte. A percepção de que dezenas de moléculas afetam a APP e, portanto, as chances de você desenvolver o Mal de Alzheimer fizeram mais do que estabelecer as bases para o ReCODE. Ele também explicou por que os medicamentos isolados - aprovados e experimentais - falharam repetidamente em parar, quanto mais em reverter, o declínio cognitivo do Alzheimer. 

A razão é que as companhias farmacêuticas têm sido como telhados chamados a uma casa que foi atacada com granizo do tamanho de um beisebol. A tempestade deixou dezenas de buracos no telhado, que os proprietários gostariam de consertar. Ainda os telhados fixaram em um único buraco. Eles podem ter feito um trabalho explosivo de tapar aquele buraco com alcatrão, impedindo a chuva de entrar. Infelizmente, eles não fizeram nada sobre os outros trinta e cinco buracos, e a casa está enchendo com tanta água da chuva que os donos estão procurando. Especificações para uma arca. Eu dou o exemplo de 36 furos porque a pesquisa em meu laboratório identificou trinta e seis diferentes contribuintes para saber se a APP diminui o caminho que causa a doença de Alzheimer ou a prevenção da doença de Alzheimer. 

Estes explicam todo o risco de Alzheimer, pelo menos na medida em que foi medido em estudos de grandes populações. Assim, embora possa haver uns poucos mais de trinta e seis, como mencionado acima, é provável que não haja muitos outros - certamente não centenas.Figura 7. Trinta e seis buracos no teto. Existem pelo menos trinta e seis mecanismos diferentes que contribuem para a fisiopatologia da doença de Alzheimer, de modo que apenas um deles tem poucas chances de sucesso. Os resultados laboratoriais revelam o tamanho de cada buraco para cada pessoa. Essencialmente, o ciclo priônico tem uma implicação prática de como entendemos e abordamos esses trinta e seis fatores. Há um limite que precisa ser alcançado para equilibrar o equilíbrio no caminho da APP contra o Alzheimer. O qu

e isso significa é que você não precisa abordar todos os trinta e seis buracos. Quando você tiver corrigido o suficiente deles, o resto não será sério o suficiente para deixar muita água entrar em sua casa. Se deixarmos nossa analogia de telhados para voltar ao Alzheimer, a presença de alguns dos fatores que empurram a APP para o caminho que causa o mal de Alzheimer não é suficiente para exercer esse estímulo em neurônios o suficiente para causar Alzheimer. Infelizmente, nós ainda não temos uma maneira simples de medir com quantos dos trinta e seis cada pessoa pode viver com segurança, e cada buraco é um tamanho diferente para cada pessoa, dependendo de sua genética e bioquímica, então é melhor para abordar quantos você puder até ver melhorias. Isto é, de fato, o que acontece no tratamento de doenças cardiovasculares. Quando você aborda um número suficiente de parâmetros fisiopatológicos chave, como diminuir os níveis sanguíneos de triglicérides e alcançar um peso saudável, você reverte a doença cardiovascular, eliminando a placa arterial, como o Dr. Dean Ornish demonstrou. Mesmo que você não conserte todos os orifícios cardiovasculares - talvez você ainda tenha uma dieta imperfeita ou um estresse leve - você pode reduzir a arteria.

A placa, desde que as outras partes do programa sejam seguidas otimamente. A descoberta de que pelo menos trinta e seis fatores afetam se o cérebro desce por um caminho destruidor de sinapses que termina na doença de Alzheimer ou uma via de preservação de sinapse que reverte o declínio cognitivo. e mantém a saúde do cérebro tem uma implicação óbvia: nenhum fármaco é ideal para manter o cérebro no caminho saudável, muito menos orientá-lo depois de ter começado o caminho de Alzheimer. Por quê? Tal fármaco teria que fazer todo o seguinte:

 Reduzir a clivagem de APPβReduzir a clivagem de γAumentar a clivagem αReduzir a clivagem de caspase-6Reduzir clivagem de caspase-3Preduzir a oligomerização beta-amilóideAumentar a neprilisinaAumentar a IDE (enzima degradadora de insulina) Aumentar a depuração microglial de AβAumentar autofagiaAumentar BDNF Fator Neurotrófico derivado do cérebro) Aumentar NGF (fator de crescimento nervoso) Aumentar netrina-1Aumentar o DNAP (proteína neuroprotetora dependente da atividade) Aumentar o VIP (peptídeo intestinal vasoativo) Reduzir a homocisteínaAumentar a atividade da PP2A (proteína fosfatase 2A) Reduzir a fito-tauAumentar o índice de fagocitoseAumentar a sensibilidade à insulina transporte axoplasmáticoAumenta a função mitocondrial e a biogêneseReduz o dano oxidativo e otimiza a produção de espécies reativas de oxigênioAumenta a neurotransmissão colinérgicaAumenta a sinalização sinaptoblásticaReduz a sinalização sinaptoclástica Melhora a LTP (potenciação de longo prazo) Otimiza o estradiolOptimiza a progesterona Otimize E2: P (estradiol para progesterona) ratioOptimize livre T3Optimize livre T4Optimize TSH (hormônio estimulante da tireóide) Optimize pregnenoloneOptimize testosteronaOptimize cortisolOptimize DHEA (dehidroepiandrosterona) Otimize a secreção de insulina e sinalizaçãoAtivar PPAR-γ (peroxisome proliferator-activated receptor gamma) Reduzir a inflamaçãoAumentar resolvinsEnhance desintoxicaçãoMelhorar a vascularizaçãoAumentar AMPc (monofosfato de adenosina cíclico) Aumentar a glutationa Fornecer componentes sinápticosAptimizar todos os metaisAumentar o GABA (ácido gama-aminobutírico) Aumentar a sinalização da vitamina DAumentar SirT1 (regulador silencioso da informação T1) Reduzir o NF-κB (fator nuclear potenciador da cadeia leve kappa das células B ativadas) Aumentar comprimento do telômeroReduzir cicatrizes gliaisAumentar o reparo cerebral mediado por células-troncoE mesmo essa lista pode não ser exaustiva. 

Como você pode ver, esta é uma ordem muito alta para uma única droga. Combinar medicações (experimentais ou aprovadas pela FDA) com um programa abrangente realmente faz sentido do ponto de vista mecanicista, e pode permitir que alguns candidatos a medicamentos sejam bem-sucedidos em ensaios clínicos quando, de outra forma, teriam falhado. 

Ou seja, um medicamento típico abordará um ou alguns dos itens da lista acima. Se dezenas de outros processos causadores de Alzheimer não forem abordados, é claro que a monoterapia irá falhar. Nossas descobertas sobre os múltiplos fatores que afetam o equilíbrio da plasticidade demonstraram conclusivamente que esse não era o caminho a seguir. Por outro lado, combinar um programa como ReCODE com um candidato a droga pode permitir que o candidato seja bem-sucedido nos testes em que poderia ter fracassado.Administração de drogasSegure o FDA, serei DOA. — Matthew McConaughey em Dallas Buyers ClubBy Em 2000, nossa pesquisa começou a sugerir que há um equilíbrio crítico na criação e no armazenamento de memórias. Chamamos isso de equilíbrio da plasticidade porque parece mediar processos críticos envolvidos na formação da memória.

 Um lado da balança sustenta a formação e a manutenção da memória, enquanto o outro lado apoia o esquecimento da reorganização das sinapses.

Nossa pesquisa mostrou que todos os portadores da doença de Alzheimer estão do lado errado desse equilíbrio da plasticidade: seus cérebros estão puxando as sinapses mais rápido do que os estão formando, destruindo as sinapses cruciais para a memória. 

Nossa pesquisa também mostrou que quando mudamos esse equilíbrio de plasticidade para o lado “bom”, o que fizemos geneticamente em um camundongo com doença de “Mouzheimer”, a memória do camundongo melhorou acentuadamente, como mostrado por sua capacidade de lembrar onde plataformas submersas dentro de uma piscina estão localizados (e, portanto, onde precisam nadar para sair da água) .3 Por isso, procuramos candidatos a medicamentos que mudam esse equilíbrio para o lado bom, o lado da memória. Em 2010, descobrimos um chamado tropisetron.4 Essa droga é tipicamente administrada a pacientes com câncer, de modo que a quimioterapia não os deixa enjoados, mas acontece que funciona - basicamente, bloqueando os receptores de serotonina no cérebro, ao mesmo tempo em que ativam os receptores colinérgicos. receptores críticos para a memória, interagindo com a APP e reduzindo a inflamação - aliviaram parte da perda de memória nos ratos. Quando comparamos o tropisetron com os medicamentos de Alzheimer comumente usados ​​em nossos camundongos, ele provou ser superior5, levando-nos a iniciar o processo de aplicação para realizar um ensaio clínico - um estudo humano - sobre o tropisetron.Eu estava entusiasmado com tropisetron, mas percebeu que um grande problema poderia complicar o julgamento. No Mouzh

O rato de eimer, o Alzheimer produzido é simples. É devido a uma mutação no APP, e assim é diferente de 99% dos casos humanos de Alzheimer. A patologia, em particular placas amilóides e perda de sinapses, está presente, mas a causa raiz é muito diferente. Isso limita a utilidade e até mesmo a relevância do modelo de camundongo padrão da doença de Alzheimer. Isso acontece porque nas pessoas, diferentemente dos camundongos, há muitos contribuintes para a doença de Alzheimer - é por isso que digo aos pacientes que imaginem um teto com trinta e seis buracos e entenda que isso pode exigir muitos deles para obter o efeito ideal. 

Tropisetron bloqueia quatro6 dos trinta e seis colaboradores que conhecíamos na época. Isso é maravilhoso para uma droga, mas ainda está longe de ser ideal; afinal, os outros trinta e dois fatores ainda poderiam estar contribuindo para a doença de Alzheimer. Em 2011, portanto, propusemos o primeiro estudo abrangente para a doença de Alzheimer. Em vez de um único comprimido, propusemos combinar o tropisetron com o precursor do ReCODE: um programa abrangente de nutrição, exercícios, suplementos de apoio às sinapses, otimização hormonal, ervas específicas, otimização do sono e redução do estresse, todos voltados para a mudança do cérebro. equilíbrio da destruição de sinapses para a preservação da sinapse, removendo os contribuintes (inflamação, escassez de fatores tróficos, compostos tóxicos) que desencadeiam as defesas exageradas do cérebro (e, por fim, causadoras da doença de Alzheimer). Por que não tentamos testar uma única droga?

A essa altura, tínhamos uma boa noção de quantos “buracos” precisariam ser corrigidos - quantas moléculas o cérebro precisava de mais ou menos, quantos processos cerebrais precisavam ser acelerados ou aquietados - para tratar o mal de Alzheimer. doença: pelo menos trinta e seis. No entanto, apenas para ter certeza, nosso teste proposto em 2011 incluiu um grupo que foi tratado apenas com tropisetron, para que pudéssemos comparar isso com o programa, bem como uma combinação dos dois. Como você observa as células morrerem sob um microscópio para ajudar alguém a reverter seu declínio cognitivo? Como você vai de moscas da fruta esquecidas ou pacientes peludos de Mouzheimer para humanos que querem desesperadamente ficar com suas famílias amorosas?

Bem, se você está desenvolvendo um único medicamento, há um caminho bem desgastado. Primeiro você realiza estudos pré-clínicos (animais). Então, se eles mostrarem que a droga experimental pode funcionar, peça à Food and Drug Administration (FDA) que lhe dê aprovação para testes clínicos em humanos. Você começa com a Fase 1, para testar a segurança do medicamento em um pequeno número de voluntários (geralmente pessoas saudáveis, mas às vezes pacientes). Se a droga parece segura, você passa para um ensaio clínico de Fase 2, que testa a eficácia em um pequeno número de pacientes voluntários. Se ainda parecer seguro e mostrar indícios de trabalhar contra a doença, você inicia um ensaio clínico de Fase 3 com, muitas vezes, centenas, senão milhares, de pacientes. Se você tiver muita sorte, a Food and Drug Administration aprova a droga e ela começa a ser vendida. Desenvolver uma nova droga leva anos, se não décadas, e custa cerca de US $ 2,5 bilhões. Infelizmente, o que estávamos descobrindo sobre a doença de Alzheimer tornou impossível até mesmo tentar seguir este manual. Em 2011, descobrimos que não menos de trinta e seis mecanismos moleculares contribuem para a doença de Alzheimer. Por isso, decidimos testar a droga única, tropisetron, isoladamente ou em combinação com o programa que passamos a chamar de ReCODE. 

O que mais me entusiasmou foi que o teste proposto nos permitiria dissecar quanto do efeito foi devido à droga, quanto foi devido ao programa, e se os dois eram sinérgicos, tornando a combinação mais eficaz do que a soma dos efeitos de cada um sozinho. Isto deveria ser realizado simplesmente incluindo quatro braços (grupos de pacientes) no estudo: um com placebo, um com droga (tropisetron), um com o programa e placebo, e um com o programa e tropisetron. Propusemos que o ensaio fosse realizado na Austrália, onde o tropisetron está disponível (também está disponível em quarenta e oito outros países, mas não nos Estados Unidos). Aguardamos ansiosamente a aprovação dos comitês de revisão institucional (CEPs) que aprovam julgamentos em humanos.

 O que voltou, infelizmente, foi o começo de uma perfeita tempestade de rejeição. Os IRBs nos negaram permissão para realizar o julgamento. Na opinião dos cientistas e médicos que participaram do IRB, não entendíamos como realizar um ensaio clínico, já que estávamos sugerindo um programa em vez de um único comprimido. Os ensaios clínicos, eles insistiram, são projetados para testar uma única variável, geralmente uma droga ou procedimento, mas estávamos sugerindo o teste de múltiplos componentes simultaneamente. Nosso contra-argumento, é claro, é que eles não entenderam o Alzheimer, porque não é uma doença de causa única, mas um com muitos contribuintes em potencial. Não faz mais sentido tentar tratar a doença de Alzheimer com um único agente do que tratar um telhado com trinta e seis buracos com um único remendo de cobertura

und. (Ironicamente, alguns dos médicos que se sentaram nos IRBs expressaram interesse em usar o protocolo com seus pacientes, apesar de sua recusa em permitir que realizássemos o teste.) Quando chove, derrama, certo? Assim que os IRBs recusaram, meus colegas e eu recebemos uma nota raivosa de um filantropo que havia apoiado nossa pesquisa, nos dizendo que, se tivéssemos sido seus empregados, ele teria nos demitido por não convencer os IRBs a permitir nosso julgamento. 

Mas não terminou aí: nós nos candidatamos a uma fundação proeminente da Alzheimer para apoiar este primeiro estudo abrangente sobre a doença de Alzheimer. Eles também nos rejeitaram, dizendo que não “viam a justificativa para a inclusão de [nosso protocolo, que] tem uma relação incerta com o medicamento do estudo”. De todas as milhares de solicitações de financiamento para essa fundação, aqui estava seu revisor, diante do único protocolo que estava realmente funcionando - a agulha no palheiro - e ele não conseguia enxergá-lo. Ele não podia considerar a possibilidade de que o fracasso repetido de medicamentos isolados pudesse ser devido à necessidade de complementação com um programa multicomponente que abordasse os muitos contribuintes subjacentes ao Mal de Alzheimer. (A fundação acabou dando o apoio que pedimos a outro grupo, para um julgamento de mais uma monoterapia. Você adivinhou: a droga falhou.) 

Durante essa luta, não pude deixar de pensar no nascimento da medicina funcional, em que médico determina as causas de doenças e trata todos os fatores contribuintes. Drs. Jeffrey Bland, David Jones, David Perlmutter e Mark Hyman - começando cerca de duas décadas atrás, eles começaram a tratar problemas crônicos complexos como diabetes tipo 2, lupus e obesidade com sucesso sem precedentes. No entanto, as escolas médicas praticamente não tinham interesse em ensinar sobre essa abordagem. Como os pioneiros da medicina funcional descobriram, você sabe que está fazendo algo que está mudando de paradigma quando está fazendo isso bem na frente de todos, mas ninguém consegue vê-lo. Depois dessa rejeição tripla - dos IRBs, da fundação e do filantropo Eu estava desanimado.

 Quando sua pesquisa leva você a uma direção que vai contra corporações multibilionárias, forças governamentais, especialistas acadêmicos indignados, fundações solipsísticas, burocratas burocratas, praticantes sobrecarregados e uma mentalidade global, eu percebi, a proverbial bola de neve no inferno está rindo suas chances. Mas me lembrei de algo que o brilhante físico Richard Feynman disse certa vez: “Para uma tecnologia de sucesso, a realidade deve ter precedência sobre as relações públicas, pois a Natureza não pode ser enganada”. É o mecanismo subjacente de uma doença que determina o tratamento. ser eficaz - não as empresas farmacêuticas, nem o governo, nem os revisores, nem o NIH, nem as fundações, nem os bilionários. Esses são os grupos que determinam quais tratamentos serão testados, mas não quais serão eficazes. Pouco depois desses contratempos, recebi uma ligação perguntando se falaria com alguém que estava com problemas. 

Era o Paciente Zero. 

Os caminhos padrão pelos quais as descobertas científicas se tornaram terapias médicas tinham falhado conosco - e fracassado com os pacientes de Alzheimer. O sistema de testes clínicos simplesmente não está configurado para testar um programa abrangente como o ReCODE. Mas a pesquisa de banco apontou-nos na direção certa, mostrando-nos que uma abordagem de medicina de precisão personalizada e orientada para a doença de Alzheimer faz muito mais sentido do que uma abordagem monoterápica de tamanho único. Isso nos permitiu criar o programa ReCODE e mostrar que ele funciona para reverter o declínio cognitivo na doença de Alzheimer e nas condições pré-Alzheimer, MCI e SCI. Esses sucessos clínicos fizeram outra coisa. A progressão usual na pesquisa biomédica é do laboratório para a clínica, da pesquisa científica para tratamentos médicos.
 Mas às vezes o que aprendemos na clínica informa nossa compreensão científica de uma doença. Esse foi o caso do ReCODE e da doença de Alzheimer. Como mais e mais pacientes tentaram e tiveram sucesso com o programa, sua experiência nos ensinou muito. O mais importante é que nos ensinou que, embora nenhum composto isolado possa elevar os níveis cerebrais dos fatores tróficos de suporte de sinapses, reduzir a inflamação, aumentar a sensibilidade à insulina e corrigir os outros trinta buracos no teto que contribuem para a doença de Alzheimer, podemos corrigi-los tudo com a combinação certa. É necessário determinar qual dos trinta e seis contribuintes um paciente teve e então adaptar um regime de tratamento - um regime baseado em grande parte na dieta, exercício, sono, redução do estresse e outros fatores do estilo de vida.